Superviseure: Dre Sarah McConnell Legault Efficacité de la kétamine dans le traitement du trouble dépressif majeur François Germain R1 médecine familiale UMF Faubourgs Superviseure: Dre Sarah McConnell Legault Le 2 juin 2017

Introduction La plupart des antidépresseurs actuels prennent quelques semaines à présenter un effet thérapeutique (1). Une augmentation du risque suicidaire peut survenir dans les jours qui suivent l’initiation d’un médicament antidépresseur. Une absence de réponse à au moins un antidépresseur est présente dans plus du tiers des cas de dépression majeure (2).

Introduction Par conséquent, la découverte d’une molécule qui pourrait agir plus rapidement et qui serait efficace dans les cas de dépression réfractaire constituerait une avancée importante. Les médicaments actuels agissent principalement via le système monoaminergique. La kétamine, agissant sur le système glutaminergique impliqué dans la pathophysiologie de la dépression, constitue une avenue thérapeutique potentielle.

PICO Population: Adultes atteints de dépression majeure unipolaire. Intervention: Administration de kétamine I.V. ou intra-nasal Comparateur: Placebo actif ou inactif Issue: Changement de score sur la « Montgomery-Åsberg depression rating scale » (échelle MADRS)

Méthode Recherche sur PubMED: ("Depressive Disorder"[Mesh]) AND "Ketamine"[Mesh] Inclusion des revues systématiques, méta-analyses et essais cliniques randomisés Restriction temporelle à tout article ayant été publié avant le 1er novembre 2016 108 résultats 4 articles retenus 3 ECR et 1 revue systématique (contenant 2 ECR retenus) Revue systématique non retenue car de nombreux articles qui était inclus dans cette dernière ne respectaient pas les critères d'inclusion choisis.

Méthode Recherche complémentaire via Google Scholar Ketamine AND depression (in the title) 383 articles trouvés 2 articles retenus (non inclus dans une revue systématique)

Méthode: critères d’inclusion et d’exclusion Études devaient être conforme à la question PICO Exclusion si: Administration d'ECT ou de stimulation magnétique transcrânienne à l'un des groupes durant l'étude. Présence dans l'études d'individus avec ATCD de trouble bipolaire ou psychotique ou inclusion d’individu en phase dépressive d’un trouble bipolaire.

Article 1: Murrough et al Article 1: Murrough et al. (2013) (3) « Antidepressant efficacy of ketamine in treatment resistant depression : A two site randomized controlled trial »

Article 1 ECR 2:1, double aveugle, bras parallèles P: N=73 (72), 21-80 ans, diagnostic de dépression majeure, réponse inadéquate à au moins 3 antidépresseurs, au moins 2 épisodes de dépression majeure I: Une seule administration de kétamine IV (0,5 mg/kg) sur 40 minutes C: Une seule administration de midazolam IV (0,045 mg/kg) sur 40 minutes

Article 1 O (Primaire): Réduction de 7,95 (IC95% 3.2-12.71 p<0,002) points de plus au MADRS dans le groupe kétamine par rapport au groupe midazolam à 24h post infusion. Secondaire: OR de réponse : 2,18 IC95% (1,21-4.14 p<0,006) NNT 2,8 (réponse = réduction de >50% au MADRS) Points faibles: prise concomitante d’antidépresseur non permise (↓ validité externe), midazolam présente moins d’effets dissociatifs que kétamine.

Étude N analysé Intervention Comparateur Résultats Murrough 2013 72 Ketamine 0,5 mg/kg IV X1 Midazolam iv x 1 ↓ 7,95 (IC95% 3.2-12.71 p<0,002) pts de plus au MADRS à 24h pour kétamine

Article 2: Lapidus et al. (2014) (4) « A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder »

Article 2 ECR, double aveugle, chassé-croisé P: N=20 (18), 21-65 ans, TDM, chronique ou récurrent, échec à au moins un traitement antidépresseur lors de l'épisode actuel I: 10 mg (dans 0,1 ml) de ketamine intra nasal q 20 min x 5 (total 50 mg) C: 0,1 ml de NaCl 0,9% q 20 min x 5

Article 2 O (primaire): Diminution de 7,6 (IC95% 3,9-11,3) points de plus pour la kétamine par rapport au placebo sur échelle MADRS à 24h Secondaire: Taux de réponse: ketamine = 8/18 (46%), NS = 1/18 (6%), NNT 2,6 Différence significative au MADRS à 48 h (p=0,048), mais pas au-delà. Points faibles : placebo inactif, petit N =20, risque d’effets « carry-over ».

Étude N analysé Intervention Comparateur Résultats Murrough 2013 72 Ketamine 0,5 mg/kg IV X1 Midazolam iv x 1 ↓ 7,95 (IC95% 3.2-12.71 p<0,002) pts de plus au MADRS à 24h pour kétamine Lapidus 2014 18 Ketamine 10 mg intra nasal X1 NaCl 0,9% intra nasal X1 ↓ 7,6 (IC95% 3,9-11,3) points de plus au MADRS à 24 h pour kétamine

Article 3: Y. -D. Hu et al. (2015) (5) « Single i. v Article 3: Y.-D. Hu et al. (2015) (5) « Single i.v. ketamine augmentation of newly initiated escitalopram for major depression: results from a randomized, placebo-controlled 4 week study »

Article 3 ECR, double aveugle, groupe parallèles P: N = 30 (27), TDM sévère,18-60 ans, exclusion si histoire d'intolérance ou inefficacité à l’escitalopram I: Escitalopram 10 mg die + ketamine iv 0,5 mg/kg x1 sur 40 min au jour 1 C: Escitalopram 10 mg die + NS iv sur 40 min au jour 1

Article 3 O (primaire): Taux de rémission (<10 au MADRS) à 4 semaines = 14,3 % (escitalopram + placebo) vs 76,9% (escitalopram + ketamine) p = 0,001. Temps moyen de réponse parmi ceux ayant répondu : 26,5 ± 4,0 et 6,4 ± 9,5 jours (kétamine), p<0,001. Points faibles : Non inclusion d’un participant ayant quitté du à inefficacité dans groupe kétamine. Pas d’analyse « worst case ». Rémission = < 10 point au MADRS

Étude N analysé Intervention Comparateur Résultats Murrough 2013 72 Ketamine 0,5 mg/kg IV X1 Midazolam iv x 1 ↓ 7,95 (IC95% 3.2-12.71 p<0,002) pts de plus au MADRS à 24h pour kétamine Lapidus 2014 18 Ketamine 10 mg intra nasal X1 NaCl 0,9% intra nasal X1 ↓ 7,6 (IC95% 3,9-11,3) points de plus au MADRS à 24 h pour kétamine Hu 2015 27 Escitalopram 10 mg die + ketamine iv 0,5 mg/kg x1 Escitalopram 10 mg die + NaCl 0,9% Rémission à 4 semaines : 14,3 % (escitalopram + placebo) vs 76,9% (escitalopram + ketamine) p = 0,001.

Article 4: Jaskaran et al (august 2016) (6) « A double-blind, randomized, placebo-controlled, dose frequency study of intravenous ketamine in patient with treatment-resistant depression »

Article 4 ECR P: N = 68 (67)18-64 ans, TDM récurrent, réponse inadéquate à au moins 2 antidépresseurs antérieurs. I: kétamine iv 0,5mg/kg sur 40 min 2 fois semaine (N=16) OU kétamine iv 0,5mg/kg sur 40 min 3 fois semaine (N=17) C: NS iv sur 40 min 2 fois/semaine (N=17 (16)) OU NS iv sur 40 min 3 fois/semaine (N =18)

Article 4 O (primaire): Diminution score au MADRS au jour 15 : kétamine 2 x /sem: -18,4 vs -5,7 p<0,001 pour placebo Kétamine 3 x /sem : -17,7 vs -3,1 p<0,001 pour placebo Pas de différence significative entre kétamine 2 ou 3 x /sem Points faibles : pas suffisamment de puissance pour identifier différence entre kétamine 2 et 3 x /sem si cette différence existe, placebo inactif. Ou absence d’effet dose réponse?

Étude N analysé Intervention Comparateur Résultats Murrough 2013 72 Ketamine 0,5 mg/kg IV X1 Midazolam iv x 1 ↓ 7,95 (IC95% 3.2-12.71 p<0,002) pts de plus au MADRS à 24h pour kétamine Lapidus 2014 18 Ketamine 10 mg intra nasal X1 NaCl 0,9% intra nasal X1 ↓ 7,6 (IC95% 3,9-11,3) points de plus au MADRS à 24 h pour kétamine Hu 2015 27 Escitalopram 10 mg die + ketamine iv 0,5 mg/kg x1 Escitalopram 10 mg die + NaCl 0,9% Rémission à 4 semaines : 14,3 % (escitalopram + placebo) vs 76,9% (escitalopram + ketamine) p = 0,001. Jaskaran 08/2016 67 kétamine IV 0,5mg/kg 2 ou 3 X/sem NaCl 0,9% IV 2 ou 3 X/semaine ↓ MADRS jour 15: kétamine 2 x /sem: -18,4 vs -5,7 p<0,001 ; kétamine 3 x /sem : -17,7 vs -3,1 p<0,001

Article 5 : Jaskaran et al Article 5 : Jaskaran et al. (september 2016) (7) « Intravenous esketamine in adult tratment-resistant depression: a double-blind, double-randomization, placebo controlled study »

Article 5 ECR, double aveugle, groupes parallèles P: N=30 (29) 18-64 ans, TDM, réfractaire à au moins 2 médicaments antidépresseurs I: 0,2 ou 0,4 mg/kg IV sur 40 min de esketamine au jour 1 C: NS iv sur 40 min au jour 1

Article 5 O (primaire): Changement au MADRS à 24h -3,8 (placebo), -16,8 (0,2 mg/kg), -16,9 (0,4 mg/kg), p= 0,001 pour les 2 groupes comparé au placebo, pas de différence entre les 2 doses de kétamine. Secondaire: proportion des répondeur au jour 2, 3 et 4 par rapport au placebo: 0% (NS), 67% (0,2 mg/kg) p=0,013 ; 64% (0,4 mg/kg) p = 0,014 Points faibles : puissance insuffisante pour détecter une différence entre les groupes 0,2 et 0,4 mg/kg de kétamine si cette différence existe. Ou absence d’effet dose réponse? Répondeur = diminution de >50% des point au score MADRS

Étude N analysé Intervention Comparateur Résultats Murrough 2013 72 Ketamine 0,5 mg/kg IV X1 Midazolam iv x 1 ↓ 7,95 (IC95% 3.2-12.71 p<0,002) pts de plus au MADRS à 24h pour kétamine Lapidus 2014 18 Ketamine 10 mg intra nasal X1 NaCl 0,9% intra nasal X1 ↓ 7,6 (IC95% 3,9-11,3) points de plus au MADRS à 24 h pour kétamine Hu 2015 27 Escitalopram 10 mg die + ketamine iv 0,5 mg/kg x1 Escitalopram 10 mg die + NaCl 0,9% Rémission à 4 semaines : 14,3 % (escitalopram + placebo) vs 76,9% (escitalopram + ketamine) p = 0,001. Jaskaran 08/2016 67 kétamine IV 0,5mg/kg 2 ou 3 X/sem NaCl 0,9% IV 2 ou 3 X/semaine ↓ MADRS jour 15: kétamine 2 x /sem: -18,4 vs -5,7 p<0,001 ; kétamine 3 x /sem : -17,7 vs -3,1 p<0,001 Jaskaran 09/2016 29 0,2 ou 0,4 mg/kg IV de esketamine au jour 1 NaCl 0,9% IV X 1 ↓ au MADRS à 24h : -3,8 (placebo), -16,8 (0,2 mg/kg), -16,9 (0,4 mg/kg), p= 0,001

Discussion: points faibles Petits groupes (N moyen = 43) Puissance insuffisante pour trouver différence entre différentes dose ou fréquence d’administration dans études 4 et 5 respectivement. Également pour identifier effets au-delà de 4 jours. Ou absence d’effet dose réponse? Remise en question d’un effet causal? Études de courte durée Devra être comparé à long terme au traitement avec antidépresseurs typiques Une augmentation de l’escitalopram avec la kétamine semble être plus efficace initialement, mais cet efficacité supplémentaire demeure-t-elle?

Discussion: points faibles Études pour la plupart avec « modified intention to treat », donc exclusion de patients n’ayant pas complété un certain stade dans les études. (biais d’attrition). Placebo imparfait vu effets psychotropes importants de la kétamine (biais de détection) Effets néfastes de la kétamine inconnus à long terme. Dose et fréquence d’administration encore inconnues. Études chassé croisé questionnables vu nature inconnu de l’effet « carry over » de la kétamine.

Points forts Échelle de mesure uniforme « MADRS » Traitement arrêté chez très peu de patients en raison des effets secondaires (HTA réfractaire notamment), donc bonne tolérabilité. Résultats statistiquement significatifs pour toutes les études malgré petits groupes. Résultats cliniquement significatifs. (MADRS = échelle clinique) Majorité de TDM réfractaires dans les études, donc potentiel d’efficacité important de la kétamine.

Conclusion La kétamine se révèle être un traitement statistiquement et cliniquement efficace pour la dépression majeure réfractaire au traitement et ce jusqu’à une durée de 4 jours lorsque donnée en dose unique. L’étude de la kétamine présente un défi important en raison du grand risque de biais de détection. La dose et la fréquence d’administration ainsi que l’innocuité à long terme demeurent des éléments importants qui devront être évalués. D’autre études de plus longue durée et comparant la kétamine à des traitements pharmacologiques reconnus devront être faites.

Références 1- Trivedi MH et al. (2006). Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implication for clinical practice. American Journal of Psychiatry 163, 28-40. 2- Fava M et al. (1996). Definition and epidemiology of treatment resistant depression. Psychiatry Clin North Am 19:179-200. 3- Murrough et al. (2013) « Antidepressant efficacy of ketamine in treatment resistant depression : A two site randomized controlled trial »

Références 4- Lapidus et al. (2014) « A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder » 5-Y.-D. Hu et al. (2015) « Single i.v. ketamine augmentation of newly initiated escitalopram for major depression: results from a randomized, placebo-controlled 4 week study » 6- Jaskaran et al (august 2016) « A double-blind, randomized, placebo-controlled, dose frequency study of intravenous ketamine in patient with treatment-resistant depression »

Références 7- Jaskaran et al. (september 2016) « Intravenous esketamine in adult tratment-resistant depression: a double-blind, double-randomization, placebo controlled study »