Traitement du RGO de l’enfant Quoi de neuf ? Pr Nicolas Kalach Oran 2016 1

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Généralités Définition : passage du contenu gastrique vers l’œsophage avec ou sans régurgitations et vomissements (NASPGHAN- ESPGHAN, guidelines 2009) 50% enfants < 3 mois (Nelson 1997) < 5% symptomatiques après 13 mois (Martin 2002) Simple ou compliqué D’après Vandenplas et al., 2009 (Guidelines NASPGHAN-ESPGHAN): GER is the passage of gastric contents into the esophagus with or without regurgitation and vomiting. D’après Nelson, 1997 : Regurgitation of at least 1 episode a day was reported in half of 0- to 3-month-olds. D’après Martin, 2002 :Spilling of most feeds each day was common in infancy and reached a peak prevalence of 41% between 3 and 4 months of age and thereafter declined to < 5% between 13 and 14 months of age. 4

But de la revue Analyser les données disponibles Évaluer les risques et bénéfices des TTT pharmacologiques 5

Méthode Cochrane 2014 Medline: 1966-2014 EMBASE: 1966-2014 CISCOM ISI Identification des essais publiés : Cochrane 2014 Medline: 1966-2014 EMBASE: 1966-2014 CISCOM ISI Registres d’essais cliniques Sélection des séries pédiatriques : TTT médical/RGO 6

Méthode (4) 7

Méthode IPP : 12 études Anti H2 : 4 études Prokinétiques : 3 études 24 études : 1021 participants IPP : 12 études Anti H2 : 4 études Prokinétiques : 3 études Alginates : 6 études Antispasmodiques : 1 étude Majorité : soutien de laboratoires Populations hétérogènes : Stratégies thérapeutiques Design de l’étude => Méta-analyses difficiles 8

Critères de RGO Régurgitations (critère de Montréal) Vomissements Clinique Régurgitations (critère de Montréal) Vomissements Rejet de la tête Difficultés d’alimentation Douleurs abdominales Pyrosis, épigastralgies Paraclinique pH-métrie 24 h : index de reflux et nombre de reflux Œsophagite macroscopique 9

Traitements pharmacologiques Buts Améliorer les symptômes Préserver la croissance Prévenir les complications 10

Différents types (1) TTT qui altèrent l’acidité gastrique les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ↗pH gastrique, ↘sécrétion gastrique, vidange gastrique facilitée Oméprazole , esoméprazole : AMM > 1 an Lansoprazole recommandé si oméprazole non disponible (BNF for children 2013) Pantoprazole, rabéprazole… Peu d’effets secondaires 11

Différents types (2) Cimétidine, ranitidine, nizatidine TTT qui altèrent l’acidité gastrique les antagonistes des récepteurs à l’histamine (H2RA) Cimétidine, ranitidine, nizatidine Peu d’effets secondaires (Cucchiara, 1993) : fatigue, somnolence, diarrhée les anti-acides Maalox (hydroxyde de magnésium, hydroxyde d’aluminium Risque d’intoxication (Al), insuffisants rénaux 12

Différents types (3) TTT qui altèrent la motricité digestive : les prokinétiques Dompéridone : récepteurs à la dopamine, effets extrapyramidaux Erythomycine : récepteurs motiline, ↗ péristaltisme, vidange gastrique Métoclopramide : α sympathomimétique, récepteurs dopamine et sérotonine, effets extrapyramidaux, non utilisé Cisapride : effet QT 13

Différents types (4) TTT qui altèrent la viscosité du contenu gastrique Alginates (Gaviscon enfant) sodium et magnésium alginate, mannitol ↗ viscosité par formation d’un gel, neutralise l’acidité gastrique Antispasmodique : Baclofène (lioresal) anti récepteur GABA action SIO, encéphalopathes 14

Chirurgie Fundoplicature de Nissen Réduction de la hernie Création valve à haute pression, œsophage distal Placement de l’œsophage distal, cavité abdominale Création d’un angle de Hiss aigu 15

Quelques études 16

IPP Impossible de pas partager ! 17

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Oméprazole N = 32 ; 6 mois - 13 ans​ Cucchiara et al, Arch Dis Child 1993​ N = 32 ; 6 mois - 13 ans​ RGO résistant à la ranitidine (8 mg/kg/j, 8 semaines)​ Randomisation oméprazole vs fortes doses ranitidine (20 mg/kg/j, 8 semaines)​ Évaluation : clinique, pH-métrie, histologie​ Amélioration : 2 groupes ​ Clinique pH-métrie Histologique => Oméprazole vs ranitidine : NS 19

Oméprazole Moore et al, J Pediat 2003 N=30, 3-12 mois, IR > 5%, histologie + Oméprazole vs placebo (2 semaines, cross-over 2 semaines) Après 4 semaines : Réduction durée des pleurs (p=0,008), Omép. vs placebo (NS) Réduction irritabilité (EVA) (p=0,008), Omép. vs placebo (NS) IPP vs placebo : Diminution IR (p<0,001) => Conclusion : diminution IR sans effet supérieur sur les pleurs (oméprazole vs placebo) 20

Oméprazole Pfefferkorn et al, JPGN 2006 n = 18, 1-13 ans,​ 3 semaines oméprazole 1,4 mg/kg/j puis randomisé ranitidine vs placebo (14 semaines)​ Évaluation : clinique, pH-métrie et histologie​ amélioration clinique sous oméprazole​ pas de bénéfice après ajout ranitidine​ => ranitidine vs placebo (NS) 21

Esoméprazole N = 50, RGO symptomatiques et IR > 4%​ Omari et al, JPGN 2007​ N = 50, RGO symptomatiques et IR > 4%​ Critères d'exclusion : chirurgie ou malformation œsophage, IPP 72h avant inclusion ​ Esoméprazole : 0,25 vs 1 mg/kg/j​ => Pas d'amélioration clinique à 0,25 mg/Kg/j​ => Amélioration de IR dans les 2 groupes​ => Faible niveau de preuve 22

Esoméprazole Étude multicentrique : 24 sites​ Tolia et al, JPGN 2010; Pediatrics 2010 Étude multicentrique : 24 sites​ N = 109, RGO, endoscopie et histologie​ Inclusion : n = 52​ Randomisation : ​5 vs 10 mg/j (< 20 kg) et 10 vs 20 mg/j (> 20 kg)​ amélioration endoscopique et histologique​ différentes doses : NS​ perdus de vue +++​ => faible niveau de preuve  23

Pantoprazole Étude multicentrique, N= 136, 12-16 ans​ Tsou et al, Clinical Pediatrics 2006​ Étude multicentrique, N= 136, 12-16 ans​ Randomisation : pantoprazole , 20 mg vs 40 mg/j, 8 semaines ​ Évaluation clinique​ Amélioration clinique : 2 groupes, (comparaison NS)​ Effets secondaires : céphalées, diarrhée, hyperuriémie (40 mg +++) 24

Pantoprazole Baker et al, Clinical Pediatrics 2010​ N = 60, 1- 5 ans ​ 3 groupes : 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg ou 1.2 mg/kg/j​ Evaluation clinique : amélioration dans les 3 groupes après 8 semaines​ 4 endoscopies (faible effectif)​ Effets secondaires :​ Diarrhée et rash cutané (n=1),[G1]​ Tr. sommeil (n=1) et douleur abdominale (n=1) [G2]​ Rectorragie (n=1) [G3]  25

Pantoprazole Nouveau-nés, prématurés (non randomisés)​ Kierkus et al, Dig Dis Scien 2011​ Nouveau-nés, prématurés (non randomisés)​ N = 24, 1-11 mois , randomisés​ 1,2 mg/kg vs 0,6 mg/kg, 6 semaines​ Pas de différence significative : 2 groupes​ Pas d'effets secondaires sévères  26

Anti H2 : Cimétidine N=49, 2-58 mois ​ Cucchiara et al, Arch Dis Child 1984 N=49, 2-58 mois ​ Randomisation : cimétidine 20 mg/Kg vs maalox 700 mmol/1,73m2/j​ Amélioration clinique et endoscopique : 2 groupes​ => Cimétidine > Maalox 27

Anti H2 : Nizatidine N= 26, 6 mois - 8 ans​ Simeone et al, JPGN 1997 N= 26, 6 mois - 8 ans​ Randomisation : nizatidine vs placebo (10 mg/Kg/j), 8 semaines ​ Évaluation : clinique, pHmétrie, endoscopie​ Amélioration :​ clinique, pH-métrie et endoscopie pour le groupe nizatidine 28

Prokinétique : Dompéridone Bines et al, JPGN, 1992 N = 17, 5 mois- 11 ans ​ Dompéridone (0,6 mg/kg) vs placebo​ Effet dompéridone : réduction nombre de reflux​ => Pas de différence : durée des reflux , IR, clairance de l'acidité  29

Prokinétique : Dompéridone Carrocio et al, Scand J Gastroenterol 1994 N = 80, 1-18 mois​ Randomisation : ​ A : dompéridone (0,3 mg/kg/dose), gaviscon (0,7 ml/kg/dose)​ B : dompéridone (0,3 mg/kg/dose), maalox (41g/1,73 mg/d)​ C : dompéridone (0,3 mg/kg/dose)​ D : placebo​ => Amélioration clinique : B​ => Amélioration pH-métrie : B, C, D​ 30

Prokinétique : Dompéridone Cresi et al, J perinatol 2008 26 nouveau-nés​ Randomisés : 0,3 mg/kg/dose vs placebo​ Evaluation : pH-métrie ​ Amélioration : fréquence des épisodes de reflux​ Augmentation : durée des reflux​ => Pas effet sur index de reflux, hauteur des reflux 31

Alginates N = 20, âge moyen 26 mois​ Buts et al. Eur J Pediatr 1987​ N = 20, âge moyen 26 mois​ Randomisation : Gaviscon® vs placebo​ Évaluation clinique et pHmétrie (j 0 et j 8)​ => Amélioration : Gaviscon​ Clinique​ pH-métrie : nombre de reflux, nombre de reflux > 5 minutes, durée de reflux, IR​ => Pas d'amélioration sous placebo 32

Alginates Multicentrique, 25 centres​ N = 90, naissance - 12 mois​ Miller et al, Cur Med Res Op, 1999​ Multicentrique, 25 centres​ N = 90, naissance - 12 mois​ Randomisation : Gaviscon® (sans aluminium) vs placebo (14 j)​ Évaluation clinique​ => Amélioration clinique ​ Gaviscon : nombre et sévérité des vomissements​ Satisfaction parents : 48% (Gaviscon®) vs 24% (placebo), p=0,002​ Satisfaction investigateurs : Gaviscon® > placebo (p=0,002) 33

Alginates N = 36, 12 mois - 12 ans​ Randomisation : Borreli et al, It J Pediatr 2002​ N = 36, 12 mois - 12 ans​ Randomisation : A : alginate : 2 ml/kg/j​ B : lansoprazole : 1,5 ml/kg x 2/j​ C : alginate + lansoprazole​ Évaluation : clinique, pHmétrie, endoscopie​ => Amélioration​ Clinique, pH-métrie (IR), endoscopie : 3 groupes​ C > A + B​ Effets secondaires : non significatifs  34

Alginates Del Buono et al, Arch Dis Child 2005​ N = 20, 34-319 jours​ Randomisation : Gaviscon® enfant (625 mg/225 ml de lait) vs placebo (mannitol et solvito N, 625 mg/225 ml de lait)​ Évaluation : pHmétrie double canal et impédancemétrie​ => Amélioration : hauteur du reflux​ 747 épisodes de reflux​ 518 non acides +++​ 229 acides​ => Pas de différence  Gaviscon® vs placebo 35

Antispasmodique : Baclofène Omari et al, J Pediatr 2006​ N= 30, âge moyen : 10 ± 0,8 ans​ Échec : rassurer les parents, proclive, épaississant, IPP, anti H2​ Exclusion : chirurgie digestive, affections neurologiques, respiratoires, cardiaques, ulcère, APLV, intol. lactose​ Randomisation : baclofène (0,5 mg/kg) vs placebo​ Évaluation : manométrie, pH-métrie, impédancemétrie 36

Antispasmodique : Baclofène Omari et al, J Pediatr 2006​ => Baclofène > placebo ​ diminution des relaxations du SIO​ 7,3 ± 1,5 vs 3,6 ± 1,2 ; p < 0,05​ diminution des reflux acides​ 4,2 ± 0,7 vs 1,7 ± 1 ; p <0,05​ Effets secondaires : nausées, vomissements, épistaxis, céphalées, irritabilité 37

Discussion (1) IPP  preuves modérées : efficacité des IPP sur RGO complexe (grand enfant) peu de preuves : efficacité doses élevées, effets secondaires Effets secondaires +++ : pantoprazole > Esoméprazole et lansoprazole Pas de preuve statistique de la supériorité d’un IPP/ un autre 38

Discussion (2) Anti H2 ranitidine : efficace et peu effets secondaires > 1 an cimétidine et nizatidine : amélioration clinique RGO complexe à confirmer par études randomisées ou méta-analyses : Anti H2 vs placebo ou vs IPP 39

Discussion (3) Analyse impossible : diversités méthodologiques Prokinétique Analyse impossible : diversités méthodologiques pas de preuves de l'effet du dompéridone sur le RGO augmente durée du reflux, nouveau-né pas de recommandations 40

Discussion (4) ​Alginate amélioration clinique, pH-métrie 24h​, nourrisson données insuffisantes pour méta-analyses efficacité enfants maalox® et dompéridone​​ > alginate et dompéridone Pas d'effets secondaires sévères​ Pas de données sur les TTT pharmacologiques chez les enfants avec pathologies neurologiques 41

Conclusion des auteurs Nécessité de confirmation de l'efficacité des IPP​ Arguments pour anti H2 chez le grand enfant :​ Clinique, pH-métrie, endoscopie, histologie​ Pas d'éléments pour efficacité dompéridone​ Nécessité d'étude sur l'érythromycine, alginate et IPP (oméprazole, Esomeprazole, lansoprazole)​ Pas d'éléments chez le prématuré et enfants neurologiques 42

Mesures conservatrices Position de l’enfant Épaississants Hydrolysat partiel ou poussé des PLV

Nombre d’épisodes de régurgitations/jour Infants systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials H Horvath. Pediatrics, 2008;122:e1268-77 Nombre d’épisodes de régurgitations/jour 17-9-2018

Infants systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials H Horvath. Pediatrics, 2008;122:e1268-77 Index de reflux Globalement, en regroupant tous les types d’épaississants, effet non significatif sur l’indice de reflux MAIS si on regarde uniquement l’amidon, effet significatif sur ce paramètre

Double-blind comparative trial with two anti-regurgitation formulae Y Vandenplas. JPGN, 2013;57:389-93 Essai clinique contrôlé, randomisé, double-aveugle, cross- over, multicentrique Nourrissons âgés entre 2 semaines et 5 mois, régurgitations > 5/jour depuis > 1 semaine Formules comparées : Locust bean AR formula (contrôle) : caroube uniquement, ratio caséines/protéines sériques de 60/40 AR Digest : caroube + amidon, ratio caséines/protéines sériques de 0/100, protéines partiellement hydrolysées

Evolution du score de régurgitations moyen Double-blind comparative trial with two anti-regurgitation formulae Y Vandenplas. JPGN, 2013;57:389-93 Evolution du score de régurgitations moyen (Analyse en intention de traiter ; n=115)

Evolution du temps de pleurs (min) Double-blind comparative trial with two anti-regurgitation formulae Y Vandenplas. JPGN, 2013;57:389-93 Evolution du temps de pleurs (min) ns Pas de différence significative, MAIS baisse significative du temps de pleurs après prise en charge par une formule épaissie

Essai randomisé, double-aveugle, cross-over 12 nourrissons A Double-Blinded, Prospective Trial with A New Formula in Distressed and Regurgitating Infants Y Vandenplas. The Open Nutrition Journal, 2008;2:48-50 Essai randomisé, double-aveugle, cross-over 12 nourrissons Exclusivement nourris par formule Pleurant > 3 heures/jour depuis > 3 semaines Régurgitations après chaque biberon   Avant inclusion, tous Ont pris 3 formules AR (et/ou formule pour le confort digestif) et au moins 1 hydrolysat extensif sans amélioration Ont été traités avec un prokinétique (dompéridone/cisapride) et un agent agissant sur l’acidité (Anti H2/IPP) sans succès

Temps de vidange gastrique A Double-Blinded, Prospective Trial with A New Formula in Distressed and Regurgitating Infants Y Vandenplas. The Open Nutrition Journal, 2008;2:48-50 Formules comparées : G1 (contrôle) : carouble à 0.2 g/100 ml, ratio caséines/protéines sériques de 20/80 AR Digest : caroube à 0.4 g/100 ml, ratio caséines/protéines sériques de 0/100, protéines partiellement hydrolysées Temps de vidange gastrique

Episodes de régurgitations/jour A Double-Blinded, Prospective Trial with A New Formula in Distressed and Regurgitating Infants Y Vandenplas. The Open Nutrition Journal, 2008;2:48-50 Episodes de régurgitations/jour Durée des pleurs/jour

The infant with recurrent vomiting and poor weight gain. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of NASPGHAN and ESPGHAN Co-Chairs: Yvan Vandenplas and Colin D. Rudolph J Pediatr Gastroentoerol Nutr 2009;49:498-547 The infant with recurrent vomiting and poor weight gain. A diagnosis of physiologic GER should not be made in an infant with vomiting and poor weight gain. Expert opinion suggests that initial evaluation in an infant with normal physical examination but poor weight gain should include diet history, urinalysis, complete blood count, electrolytes, blood urea nitrogen and creatinine. Further testing should be based on suggestive historical details or results of screening tests. Management may include a 2-week trial of an extensively hydrolysed formula or AAF to exclude cow's milk allergy; increasing the caloric density of formula; and/or thickening of formula and education as to appropriate daily volume to be given. Careful follow up of interval weight change and caloric intake are essential. Extrait des recos de Vandenplas, 2009 : en cas de vomissements répétés et faible prise de poids => gestion par un hydrolysat et/ou épaississant. Comme TPO rarement effectué en pratique clinique courante, solution est de proposer un hydrolysat épaissi (type Allernova AR) dès le départ pour prise en charge de l’APLV et des régurgitations.

But : Evaluer les pratiques des recommandations ESPGHAN/NASPGHAN dans la prise en charge du RGO chez des pédiatres généraux Européens 567 Pédiatres Quitadamo et al, JPGN 2014; 58: 505-509

Uniquement 1.8% des pédiatres ont suivi les recommendations 46% ont diagnostiqué RGO sur la clinique. 39% ont prescrit IPP aux nourrissons ayant des pleurs inexpliqués. 36% ont prescrit IPP aux nourrissons ayant des régurgitations/vomissements non compliqués. 48% ont prescrit IPP chez des enfants < 8-12 ans. 45% arrêtent les IPP immédiatement sans une dose de décroissance. Le taux global des pédiatres sur-préscrivant les IPPs était de 82%

RCTs Nourrissons IPP vs Placebo Pleurs/irritabilité Gieruszczak-Bialek et al, J Pediatr 2015

Gieruszczak-Bialek et al, J Pediatr 2015

Data from a systematic review of RCTs do not support the use of PPIs to decrease infants crying and irritability Gieruszczak-Bialek et al, J Pediatr 2015

Inhibiteurs de la pompe …à H+ 58

LES IPP EN 2016 : stop ou encore ? Indications à élargir ? Indications à limiter ? Indications à discuter ? IPP et prescription prolongée ? Modalités pratiques de prescription des IPP ?

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Il y a un peu de nous dans ce qu'ils seront