ASCO-GU 2012 Le paysage thérapeutique dans le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) en 2012 18/09/2018

Nouveaux agents et nouvelles cibles Cellule tumorale Os Angiogenèse Système immunitaire Signalisation androgénique Autres Acétate d’Abiratérone (Zytiga®, CYP17) AEZS-108 (Zoptareline doxorubicine, Chimiothérapie ciblée) Denosumab (Inhibiteur RANKL) Cabozantinib (Inhibiteur Met, VEGFR2) Sipuleucel-T (Provenge®) OGX-427 (Anti Hsp27) Bevacizumab (Avastin®, Inhibiteur VEGF-A) Rilotumumab (Anti-HGF) MDV3100 (Récepteur des androgènes) Alpharadin (radium-223) Sunitinib (Sutent®, Inhibiteur récepteur tyrosine kinases) Dasatinib (Sprycel®, Inhibiteur de tyrosine kinase) Prostvac® Temserolimus (Inhibiteur mTOR) ARN-509 (Récepteur des androgènes) Lenalidomide (Revlimid®) EMD 525797 (Anti-intégrines) Cabazitaxel (Chimiothérapie) Acide zolédronique (Zometa®, Biphsophonate) Aflibercept (VEGF-trap) Ipilimumab Cixutumumab (Anti-IGFR1) EPI-001 (Récepteur des androgènes) Efavirenz (Inhibiteur reverse transcriptase) Ramucirumab (Anti-VEGFR-2) Custirsen (OGX-011, anti-clusterine)

Bénéfice en survie des médicaments mis sur le marché Protocole Approbation FDA (Année) Survie médiane (mois) Hazard Ratio P-Value Traitement (Bénéfice survie en mois/ %) Bras contrôle Docétaxel+Prednisone vs Mitoxantrone + Prednisone 2004 19,2 (2.7/16%) 16,5 0.79 0.004 Sipuleucel-T vs placebo 2010 25,9 (4.5/21%) 21,4 0.77 0.032 Cabazitaxel +Prednisone vs Mitoxantrone + Prednisone 15,1 (2.4/19%) 12,7 0.70 < 0.0001 Acétate d’Abiratérone + Prednisone vs Prednisone 2011 14,8 (3.9/36%) 10,9 0.65 < 0.001 18/09/2018 D’après G. Mc Vicar, Approved agents and related trials, ASCO-GU 2012

L’ACETATE D’ABIRATERONE D’après la communication de U L’ACETATE D’ABIRATERONE D’après la communication de U. Vaishampayan Best of journals session 3 Février 2012 18/09/2018

L’ACETATE D’ABIRATERONE Biosynthèse des stéroïdes Pregnenolone X CYP17 Mécanisme d’action proposé de l’Acétate d’Abiratérone: L’acétate d’Abiratérone inhibe la synthèse de la DHEA dépendante de l’enzyme CYP17, ce qui induit la suppression des androgènes circulants et inhibe la synthèse tumorale de novo des androgènes. Acétate d’Abiratérone 17 OH-Pregnenolone X CYP17 DHEA Testostérone Estradiol Cytosol RA RE ↓ PSA ↓ TMPRSS2-ERG ↓ autres gènes régulés par les hormones Noyau De Bono et al., Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer, N. Engl. J. Med, 2011 364(21): 1995-2005

L’ACETATE D’ABIRATERONE Design de l’étude de phase III COU-AA-301 Acétate d’Abiratérone 1000mg/j Prednisone 5mg 2x/j N= 797 1195 patients, mCPRC en progression après 1 ou 2 lignes de chimiothérapie, au moins une contenant du Docétaxel Critère primaire: OS Critère secondaire: TTPP, rPFS, Réponse PSA RANDOMISATION 2:1 Placebo Prednisone 5mg 2x/j N = 398 De Bono et al., Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer, N. Engl. J. Med, 2011 364(21): 1995-2005

L’ACETATE D’ABIRATERONE Acétate d’Abiratérone 1000 mg/j + Prednisone 10 mg/j Placebo + Prednisone 10 mg/j P value Hazard ratio Taux de réponse PSA 38% 10,1% P< 0,001 PFS médiane 5,6 mois 3,6 mois HR = 0,67 P< 0.001 Survie médiane 15,8 mois 11,2 mois HR = 0,74 (p< 0,001) 95%CI-0,54-0,77 Bénéfice en survie: 4,6 mois (41%)

D’après la communication L’ALPHARADIN D’après la communication de C. Parker Abstract 8 2 Fevrier 2012 18/09/2018

L’alpharadin (radium-223) Le radium-223 cible les métastases osseuses: Le radium est un calcium-mimétique Les particules α induisent des lésions de l’ADN dans les cellules tumorales adjacentes Les particules α ont un faible pouvoir de pénétration → dommages très localisés Design de l’étude de phase III ALSYMPCA (Alpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer) 6 injections à 4 semaines d’intervalle STRATIFICATION PAL totale: < 220U/L vs ≥ 220 U/L Biphosphonates Oui vs Non Avant Docétaxel Radium-223 (50kBq/kg) + Meilleure option thérapeutique Patients Symptomatiques CPRC ≥2 métastases osseuses Aucune métastase viscérale connue Post-Docétaxel ou unfit Docétaxel RANDOMISATION 2:1 N = 921 Placebo + Meilleure option thérapeutique

L’alpharadin (radium-223)

L’alpharadin (radium-223) Patients présentant des effets indésirables, n(%) Tous grades Grades 3 ou 4 Radium-223 (n=509) Placebo (n=253) Hématologiques Anémie 136(27) 69(27) 54(11) 29(12) Neutropénie 20(4) 2(1) 9(2) Thrombocytopénie 42(8) 14(6) 22(4) 4(2) Non-hématologique Douleurs osseuses 217(43) 147(58) 89(18) 59(23) Diarrhée 112(22) 34(13) 6(1) 3(1) Nausées 174(34) 80(32) 8(2) Vomissements 88(17) 32(13) 10(2) 6(2) Constipation 46(18)

L’alpharadin (radium-223) Le radium-223 Prolonge la survie globale Retarde l’apparition des événements osseux Est très bien toléré Le radium-223 est susceptible de devenir un nouveau traitement standard des patients atteints de CRPC et présentant des métastases osseuses

D’après la communication LE MDV3100 D’après la communication de H. Scher Abstract LBA1 2 Fevrier 2012 18/09/2018

Le MDV3100 Le MDV3100 agit par voie orale en ciblant le récepteur des androgènes. Le MDV3100 est le premier représentant d’une nouvelle classe d’inhibiteurs du récepteur des androgènes, agissant sur de nombreuses étapes de la voie de signalisation du récepteur des androgènes. T MDV3100 1 Inhibition de la liaison des androgènes au RA RA 2 Inhibition de la translocation nucléaire du RA Mort cellulaire RA Inhibition de l’association du RA à l’ADN 3 Design de l’étude de phase III AFFIRM: MDV3100 160mg par jour N=800 1199 patients atteints de CPRC progressif Critère primaire: Survie globale RANDOMISATION 2:1 Placebo N = 399

Le MDV3100

Hazard ratio (Intervalle de confiance) Le MDV3100 Réponse MDV3100 Placebo P-value Déclin confirmé du PSA ≥ 50% par rapport à la baseline 54,0% 1,5% <0,0001 ≥ 90% par rapport à la baseline 24,8% 0,9% Réponse tissus mous (Imagerie Scanner, IRM) 28,9% 3,8% Progression MDV3100 Placebo Hazard ratio (Intervalle de confiance) P-value Temps médian jusqu’à la progression du PSA (mois) 8,3 3,0 0,248 (0,204- 0,303) <0,0001 Survie sans progression radiographique moyenne 2,9 0,404 (0,350-0,466) 18/09/2018

Le MDV3100 Tous grades Grades ≥ 3 MDV3100 (n=800) Placebo (n=399) Evénements indésirables 98,1% 97,7% 45,3% 53,1% Evénements indésirables sérieux 33,5% 38,6% 28,4% 33,6% Arrêt dus aux événements indésirables 7,6% 9,8% 4,6% 7,0% Evénements indésirables conduisant à la mort 2,9% 3,5% Il n’y a pas de différence entre le taux d’événements indésirables sous MDV3100 et celui sous placebo, bien que le temps de traitement soit deux fois plus long avec MDV3100 Tous grades Grades ≥ 3 MDV3100 (n=800) Placebo (n=399) Fatigue 33,6% 29,1% 6,3% 7,3% Troubles cardiaques 6,1% 7,5% 0,9% 2,0% Infarctus du myocarde 0,3% 0,5% Anomalies du bilan hépatique 1,0% 1,5% 0,4% 0,8% Crise cardiaque 0,6% 0,0% 18/09/2018

Le MDV3100 Le MDV3100 Prolonge la survie globale de près de 5 mois Est très bien toléré Des essais cliniques sont en cours afin d’évaluer l’efficacité du MDV3100 à des stades plus précoces de la maladie 18/09/2018

Traitement (Bénéfice survie en mois/ %) Bénéfice en survie des médicaments après actualisation et résultats présentés à l’ASCO-GU Protocole Survie médiane (mois) Hazard Ratio P-Value Traitement (Bénéfice survie en mois/ %) Bras contrôle Docétaxel+Prednisone vs Mitoxantrone + Prednisone 19,2 (2.7/16%) 16,5 0.79 0.004 Sipuleucel-T vs placebo 25,9 (4.5/21%) 21,4 0.77 0.032 Cabazitaxel +Prednisone vs Mitoxantrone + Prednisone 15,1 (2.4/19%) 12,7 0.72 < 0.0001 Acétate d’Abiratérone + Prednisone vs Prednisone 15,8 (4,6/41%) 11,2 0.74 < 0.001 MDV31000 vs placebo 18,4 (4,8/35%) 13,6 0,631 Radium-223 + meilleure option thérapeutique vs Meilleure option thérapeutique 14 (2,8/25%) 0,695 0,00185 18/09/2018 D’après G. Mc Vicar, Approved agents and related trials, ASCO-GU 2012

D’après la communication LE DENOSUMAB D’après la communication de M. Smith Abstract 6 2 Fevrier 2012 18/09/2018

Le Denosumab (patients non métastatiques) Les métastases osseuses Sont présentes chez presque tous les patients qui décèdent de leur cancer de la prostate Sont souvent douloureuses et associées à des morbidités 2. Le Denosumab: AC monoclonal inhibant RANK-L. Critère principal: Survie sans métastase osseuse Critères secondaires: Temps jusqu’à la première métastase osseuse Survie globale (incluant les décès pendant l’étude et pendant le suivi) Design de l’étude Denosumab 120 mg SC toutes les 4 semaines (N=716) CPRC M0 à haut risque de métastases osseuses basé sur: PSA ≥ 8,0 ng/ml et/ou Temps de doublement du PSA ≤ 10,0 mois Métastases osseuses ou décès Suivi de la survie Supplémentation en calcium ou vitamine D Placebo 120 mg SC toutes les 4 semaines (N=716)

Le Denosumab (patients non métastatiques)

Le Denosumab (patients non métastatiques) Conclusions Le Denosumab est le premier traitement capable de prolonger la survie sans métastases dans le M0 CRPC

Le Denosumab (patients non métastatiques) Incidence, n(%) Placebo (n=705) Denosumab (n=720) Evénements indésirables 655 (92,9) 676 (93,9) Douleurs osseuses 156 (22,1) 168 (23,3) Constipation 119 (16,9) 127 (17,6) Arthralgie 112 (15,9) 123 (17,1) Diarrhée 102 (14,5) 111 (15,4) Infection du tractus urinaire 96 (13,6) 108 (15,0) Ostéonécrose de la mâchoire 33 (4,6) Hypocalcémie 2 (0,3) 12 (1,7)