L’objectif de cette étude de cohorte multicentrique (118 centres britanniques) était d’identifier, chez des patients atteints de maladie de Crohn (MC) luminale, les mécanismes à l’origine d’une non-réponse primaire, d’une perte de réponse et des réactions secondaires au traitement. Les patients inclus devaient être âgés de plus de 6 ans et être naïfs d’anti-TNF. L’activité de la maladie était évaluée aux semaines 0, 14, 30 et 54 cliniquement par la mesure de l’indice d’Harvey-Bradshaw (HBI) et sur la mesure de paramètres biologiques : CRP (N < 3 mg/l) et/ou calprotectine fécale (N < 50 µg/g). Il n’y avait pas d’évaluation endoscopique. Le critère de jugement principal était la réponse clinique à la semaine 14. La rémission était définie par une CRP ≤ 3 mg/l et un HBI ≤ 4. La réponse était définie par une diminution de la CRP et du HBI ≥ 50 %. En cas de discordance clinico-biologique définie par une diminution de la CRP ou du HBI ≥ 50 %, les patients étaient classés en répondeurs “indéterminés”. La non-réponse primaire était définie par un échec nécessitant la sortie d’étude ou la poursuite d’un traitement par corticoïdes. Au total, 1 610 patients ont été inclus – infliximab (IFX) [n = 955], adalimumab (ADA) [n = 655] – avec une MC de diagnostic récent (IFX) : 2,3 ans, ADA : 3,3 ans) ; 61 et 51% des patients avaient un cotraitement par immunosuppresseur dans les groupes IFX et ADA, respectivement. Concernant les critères biologiques d’activité de la maladie, les taux moyens de CRP et de calprotectine fécale étaient respectivement de 9 mg/l et 394 mg/g dans le groupe IFX, et de 6 mg/l et 276 mg/g dans le groupe ADA. Les résultats concernant la non-réponse primaire, la rémission à 1 an ainsi que leurs facteurs prédictifs et l’immunogénicité sont présentés sur les graphiques. Les taux de réponse et de rémission à la semaine 14 étaient corrélés aux taux résiduels. Le cotraitement par immunosuppresseur améliorait la réponse et la rémission aux anti-TNF, ADA et IFX à la semaine 14. L'effet n'était persistant à 1 an que pour l’IFX. L’impact du cotraitement immunosuppresseur sur la réponse à 1 an était identique avec les thiopurines ou le méthotrexate. Les taux de réaction aux perfusions/injections étaient de 4,5 et 4,3 % pour l’IFX et l’ADA, respectivement.

Le golimumab est un anti-TNF dont l’efficacité et la tolérance sont démontrées chez les patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère. Les facteurs prédictifs de réponse à cette molécule ne sont pas clairement identifiés. Dans ce travail rétrospectif mené dans 8 centres italiens, 172 patients atteints de RCH traités par golimumab ont pu être évalués. Les facteurs prédictifs de réponse au traitement ayant été analysés étaient les suivants : âge, sexe, traitements antérieurs et concomitants, extension et sévérité de la maladie, traitement d’entretien par golimumab, et paramètres biologiques inflammatoires. En analyse univariée, les facteurs prédictifs indépendants étaient un score partiel de Mayo et un sous-score endoscopique de Mayo faible (1 et 2), l’absence d’exposition préalable à un traitement anti-TNF et à l’infliximab (IFX). En analyse multivariée, les 2 facteurs indépendants étaient un sous-score endoscopique de Mayo faible et l’absence d’exposition préalable à l’IFX. Le profil de tolérance au traitement était bon (2 % d’effets indésirables ayant conduit à un arrêt du traitement).

L’étude PURSUIT était une étude randomisée comparant en induction 2 schémas thérapeutiques du golimumab dans la rectocolite hémorragique (RCH) par rapport à 1 bras placebo (200 mg puis 100 mg ou 400 mg puis 200 mg s.c. à S0 et S2). Le critère d’analyse principal était le taux de réponse clinique à S6. Ces résultats étaient significativement plus élevés sous golimumab que sous placebo. Dans cette analyse post-hoc, les auteurs ont dans un premier temps analysé les taux résiduels de golimumab à S6 en fonction du poids et de la réponse clinique. À S6, les non-répondeurs avaient un taux de golimumab significativement plus bas que les patients répondeurs. La partie entretien de l’étude PURSUIT débutait à S6 en fonction de la réponse clinique. Les patients répondeurs à S6 étaient randomisés à nouveau en 3 bras : 50 mg s.c. toutes les 4 semaines, 100 mg s.c. toutes les 4 semaines ou placebo. Le critère d’analyse principal était la réponse clinique maintenue jusqu'à la semaine 54. Les patients non répondeurs à S6 recevaient en ouvert du golimumab à la dose de 100 mg s.c./4 semaines. Dans ce travail post-hoc, les auteurs ont dosé les taux de golimumab à S10 et S14 lors de l’entretien. Les taux de golimumab étaient les plus élevés chez les patients répondeurs de moins de 80 kg et sous golimumab 100 mg en entretien. Pour les non-répondeurs ayant des taux de golimumab significativement plus bas que les répondeurs à S6 et avec un poids de moins de 80 kg, la dose de 100 mg/4 semaines permettait de retrouver des taux comparables à ceux des patients de moins de 80 kg répondeurs à S6 et traités ensuite par golimumab 50 mg/4 semaines.

Les données d’efficacité et de tolérance de l’adalimumab (ADA) à 3 ans, en population pédiatrique, avaient été rapportées dans l’essai IMAGINE 1 [1]. Le recueil de ces mêmes données à long terme (10 ans) est actuellement en cours dans le registre multicentrique observationnel CAPE. Les auteurs présentent dans ce travail une analyse intermédiaire à 3 ans. Au total, 909 enfants (âge médian [IQR] : 15 ans [13-16]) atteints de maladie de Crohn (MC) modérée à sévère d’une durée moyenne d’évolution de 2,8 ans et traités par ADA ou immunosuppresseur (IS) [thiopurines ou méthotrexate] ont été évalués. Dans les 2 groupes, la majorité des événements indésirables sévères étaient liés à la maladie sous-jacente. Les infections sévères étaient le plus souvent des abcès intra-abdominaux (n = 3) dans le groupe ADA et des gastro-entérites (n = 2) dans le groupe IS. Aucun cas de tuberculose, infection opportuniste, pathologie tumorale ou démyélinisante n’a été rattaché au traitement, quel que soit le groupe. Aucun décès ni aucune grossesse n’a été déclaré. Référence 1. Faubion WA et al. Inflamm Bowel Dis 2017;23(3):453-60.

L’essai CALM a démontré l’importance d’un suivi rapproché, à la fois clinique et biologique, chez 244 patients atteints de maladie de Crohn (MC). L’objectif de cette analyse post-hoc des données de CALM à la semaine 48 était de rechercher une association entre la cicatrisation endoscopique définie par un score SES-CD < 4 et les taux de biomarqueurs. Les seuils retenus pour la CRP et la calprotectine fécale étaient 5 mg/l et 250 µg/g. La combinaison CRP-calprotectine fécale aux seuils prédéfinis est fortement associée à la cicatrisation endoscopique.

Pour la première fois au cours de la maladie de Crohn (MC), l’essai CALM a démontré qu’un contrôle serré de l’inflammation basé sur des biomarqueurs (T2T) induisait de meilleurs taux de rémission endoscopique à 1 an qu’un suivi purement clinique (1). Cette analyse post-hoc de l’essai CALM évalue l’impact du contrôle serré de la maladie sur la qualité de vie des patients. Différents paramètres étaient évalués à l’inclusion, puis aux semaines 12, 24, 36 et 48 : qualité de vie (IBDQ), fatigue (SF-36, FACIT-F), dépression (PHQ-9) et productivité au travail (WPAI). À la semaine 48, la qualité de vie était significativement améliorée (réponse définie par une augmentation de l’IBDQ ≥ 16 points par rapport à l’inclusion), voire “normalisée” (rémission définie par une augmentation de l’IBDQ ≥ 170 points par rapport à l’inclusion) dans le groupe T2T comparativement au groupe standard. Les autres paramètres étaient également améliorés de manière significative. Référence 1. Colombel JF et al. Lancet 2018;390(10114):2779-89.

À l’heure actuelle, l’intérêt des dosages pharmacologiques dans le suivi des patients traités par infliximab (IFX) est établi ; en revanche, les données concernant l’adalimumab (ADA) sont moins nombreuses. Le but de ce travail était donc d’évaluer la relation existant entre les taux résiduels d’ADA et la rémission chez des patients atteints de maladie de Crohn (MC) traités par ADA en entretien. Deux types de rémission étaient analysés : biologique (CRP < 5 mg/l et calprotectine fécale < 200 µg/g) et profonde (idem + rémission clinique définie par un score d’Harvey-Bradshaw [HBI] < 5). Les patients inclus dans cette étude prospective et transversale (n = 151) devaient avoir une MC traitée par ADA depuis au moins 3 mois. Ils ne devaient pas avoir fait leur injection d’ADA dans les 72 heures précédant les dosages de taux résiduels et d’anticorps anti-ADA. Au moment de l’évaluation, 69,6 % étaient en rémission clinique, 47,4 % en rémission biologique et 40,9 % en rémission profonde. Des taux résiduels élevés étaient associés à de meilleurs taux de rémission (biologique et profonde), avec un cut-off de taux résiduels de 8,8 µg/ml. Les taux résiduels étaient un facteur indépendant de rémission biologique (OR = 1,16 ; p < 0,0001). La présence d’anticorps anti-ADA (15,8 %) influençait de manière négative les taux résiduels.

Dans cette analyse post-hoc de TAILORIX (1), les auteurs ont analysé les taux d’infliximab (IFX) sériques aux semaines 2, 6 et 12 et leur association éventuelle à une rémission endoscopique à la semaine 12 définie par un score CDEIS < 4 sans ulcération. Les résultats démontrent une association significative dès la deuxième semaine entre les quartiles les plus élevés d’IFX sériques et l’obtention d’une rémission endoscopique. Référence 1. D’haens G et al. Gastroenterology 2018. [Epub head of print].

La prise en charge des atteintes limitées au rectum chez les patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) reste problématique en 2018. Les données d’efficacité publiées sont rares compte tenu d’une exclusion systématique des essais thérapeutiques des patients dont l’atteinte est limitée au rectum. Le but de ce registre rétrospectif, multicentrique français était d’évaluer l’efficacité des anti-TNF dans les rectites réfractaires. Cent six patients ont été analysés de 2001 à 2017. Les patients étaient traités par anti-TNF pour corticodépendance (22 %), corticorésistance (25 %) ou échec d’un traitement immunosuppresseur (46 %). Concernant les traitements concomitants, 27 % des patients étaient traités par corticoïdes, 39 % par thiopurines et 42 % par traitement topique (5-ASA et/ou corticoïdes). Les facteurs associés à une non-rémission clinique étaient la présence de manifestations extra-intestinales (RR = 0,32 ; IC95 : 0,12-0,8) et la prise d’un traitement topique à l’instauration de l’anti-TNF (corticoïdes : RR = 0,11 ; IC95 : 0,02-0,54 ; 5-ASA : RR = 0,12 ; IC95 : 0,07-0,55). À l’inverse, un cotraitement par thiopurines était associé à une rémission clinique (RR = 2,3 ; IC95 : 1,02-5,13), et au maintien de la réponse clinique chez les patients initialement répondeurs.

Dans les études GEMINI (études de phase III du védolizumab [VDZ] dans la maladie de Crohn [MC] et la rectocolite hémorragique [RCH]), les patients naïfs d’anti-TNF avaient une réponse supérieure comparativement aux patients exposés. En situation clinique réelle, les patients traités par VDZ, naïfs d’anti-TNF sont plus rares. Cette étude multicentrique européenne a colligé les résultats de 184 patients issus de 23 centres. Au total, 80 patients (43 %) avaient des contre-indications (relatives) à l’utilisation des anti-TNF. Les résultats sont donnés à la semaine 14, après l’induction, et aux dernières nouvelles, en moyenne à 44 semaines (extrêmes : 30-52 semaines). Les données endoscopiques n’étaient disponibles que pour une minorité des patients. Dans la MC, une réponse endoscopique a été observée chez 8/11 patients (63,7 %) et une rémission endoscopique chez 5/11 (45,5 %). Dans la RCH, une rémission endoscopique a été observée chez 31/55 patients (58,5 %).  Au cours du suivi, 2 patients âgés sont décédés de décompensation cardiaque, 1 patient a eu une infection à Clostridium difficile et 6 patients ont décrit des arthralgies significatives.

L’intérêt d’un traitement combiné entre un immunosuppresseur (IS) et le védolizumab (VDZ) n’a jamais été rapporté. Les études GEMINI 2 et 3 n’avaient pas montré de supériorité de la combothérapie concernant les taux de réponse clinique. Dans ce travail nord-américain multicentrique ayant inclus 718 patients (450 maladies de Crohn [MC]) traités par VDZ, les auteurs ont comparé les taux de réponse clinique et endoscopique avec ou sans IS. Les patients retenus dans cette analyse étaient appariés en fonction des caractéristiques de la maladie et des traitements reçus antérieurement. Pour la première fois, il a été démontré que les taux de rémission clinique et de rémission clinique sans corticoïdes étaient plus élevés sous combothérapie dans la MC et la rectocolite hémorragique, respectivement. Aucune donnée sur la tolérance clinique n’était rapportée.

Les données concernant l’efficacité du védolizumab (VDZ) sur les lésions endoscopiques de la maladie de Crohn (MC) sont limitées. L’étude VERSIFY, promue par Takeda, avait pour objectif de combler ce manque. Il s’agissait d’une cohorte internationale ayant inclus 101 patients atteints d’une MC cliniquement active (CDAI 220-450) et ayant des lésions endoscopiques significatives définies par un SES-CD ≥ 6 avec au moins 1 ulcération. Cinquante-cinq patients (55 %) étaient en échec d’un traitement anti-TNF. Tous les patients ont été traités par VDZ 300 mg aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22 sans possibilité d’optimisation du traitement pendant la période d’étude. L’objectif principal était la rémission endoscopique à la semaine 26, définie par un score SES-CD < 5 en lecture centralisée. Outre les résultats endoscopiques qui figurent sur la diapositive, les taux de rémission clinique (CDAI < 150) aux semaines 10 et 26 étaient de 36 et 42 %.

Dans ce travail monocentrique, prospectif chez des patients atteints de maladie de Crohn (MC), les auteurs ont analysé les taux de cicatrisation muqueuse (SES-CD < 4) et d’amélioration endoscopique (diminution > 50 % du SES-CD) à la semaine 26 sous védolizumab (VDZ). Trente pour cent des patients avaient une cicatrisation et 39 % une amélioration endoscopique. Les taux de VDZ les plus élevés à la semaine 22 en analyse par quartiles étaient significativement associés à une cicatrisation muqueuse plus fréquente à la semaine 26 contrairement aux taux résiduels aux semaines 6 et 10.

Le védolizumab (VDZ) est une biothérapie qui neutralise les intégrines qui, par leur interaction intégrine-MAdCAm, bloquent la pénétration des lymphocytes dans le tube digestif. Cette biothérapie a une autorisation de mise sur le marché en Europe depuis 2 ans. Le VDZ est une immunoglobuline (IgG) 1 qui, comme les anti-TNF, a un passage transplacentaire à partir du 2e trimestre de grossesse. MAdCAm1 est exprimée à la surface de l’endothélium maternel lors du développement du placenta, et est indispensable au recrutement des monocytes/macrophages exprimant alpha 4 bêta7. Ces cellules immunitaires sont reconnues comme des acteurs de la tolérance materno-fœtale. Par ailleurs, l’expression de MAdCAm1 au 1er trimestre disparaît à partir du 2e trimestre. Le registre regroupe 24 femmes enceintes : 15 maladies de Crohn (MC), 7 rectocolites hémorragiques (RCH), 2 colites indéterminées ; 8 mois de traitement par VDZ en moyenne. Cinq patientes avaient eu une maladie active lors de la conception et 1 femme a eu une poussée en cours de grossesse. Certaines femmes avaient des traitements associés : 5-amino-salicylés (4/22), azathioprine (4/22), corticoïdes (4/22). Dans ce registre, la grande majorité des femmes ont interrompu le VDZ au 1er trimestre. Quatorze enfants n’ont eu aucun problème à la naissance, les anomalies sont décrites sur la diapositive. Parmi les malformations, on a observé une dysplasie de hanche, une sténose de la valve pulmonaire et une maladie de Hirschsprung. Huit enfants (47 %) ont été vaccinés contre le rotavirus (vaccin vivant) en post-partum et une infection dans la première année a été décrite. Conclusion Ce registre regroupe un trop petit nombre de grossesses pour apporter des conclusions fermes. Ces registres sont cependant indispensables et doivent être alimentés par les prescripteurs. D’autres sont très attendus.

L’ustékinumab est une biothérapie (anti-IL-12/IL-23) qui a obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2017 dans la maladie de Crohn (MC). Cette étude de cohorte présente l’expérience belge en “vraie vie” depuis l’AMM. L’objectif était de décrire l’efficacité clinique et biologique précoce aux semaines 8 et 16. Les taux résiduels d’ustékinumab étaient disponibles à la semaine 8 pour 94 patients (technique Elisa). Définitions des critères d’évaluation Réponse clinique : réduction de l’indice d’Harvey-Bradshaw (HBI) ≥ 3 ; rémission clinique : HBI ≤ 4 ; réponse biologique : diminution d’au moins 50 % de la CRP ; rémission biologique : CRP < 5 mg/ml. Les analyses sont en intention de traiter. Au total, 157 patients ont été inclus, dont 99 % avaient déjà reçu au moins une biothérapie. La CRP moyenne initiale, de 12,5 mg/ml et la calprotectine fécale moyenne initiale était de 795 μg/g de selles. Les taux résiduels d’ustékinumab à la semaine 8 n’étaient pas significativement associés à la réponse clinique (p = 0,15). Néanmoins, une corrélation inverse significative entre les taux résiduels d’ustékinumab et la CRP était observée à la semaine 8 (p = 0,002). Concernant les effets indésirables, 33,3 % des patients présentaient des arthralgies à l’induction (47/141 ; 16 en excluant les patients atteints de spondylarthrite ankylosante), disparaissant chez 25 et 34 % aux semaines 8 et 16, respectivement. À la semaine 16, seuls 3,2 % des patients avaient des effets indésirables et 5,7 % des patients (9/157) ont été opérés.