Pr Jean-Pierre Bronowicki Hépatite chronique B Pr Jean-Pierre Bronowicki INSERMU954, HGE CHU de Nancy Université de Loraine

1ère consultation dans l’hépatite B Devant un patient AgHBs+, les questions à se poser sont: S’agit-il une hépatite B aigue ? ALAT, antiHBc IgM S’agit-il dune hépatite B chronique ? Si oui à quel stade ? Immunotolérance Portage inactif Hépatite chronique active HBe+ ou HBe- Une seule consultation n’est pas suffisante pour étiqueter un patient et pour déterminer une stratégie

HISTOIRE NATURELLE

Histoire naturelle de l'hépatite B Transmission périnatale Phase de tolérance immune 90-100% AgHBe + Phase active Transmission horizontale 90% (5-10%/an) Séroconversion HBe (anti-HBe +) 80-90% 10-20% 20-40% Portage inactif du virus B Anti-HBe+ Hépatite chronique active ?? 0,5-1%/an 30-50 ans Clairance de l’AgHBs D’après McMahon B. Hepatology 2009

Histoire naturelle Facteurs de risque de CHC VHB Cirrhose CHC Individu Age (> 50 ans), Sexe (M) Histoire familiale Inflammation Fibrose Comorbidités VHD, VHC, VIH Alcool, NASH (moins fréquent que VHC) Aflatoxine (Afrique, Asie +++) Décennies Cirrhose Foie Sévérité de la fibrose (cirrhose +++) Cirrhose évoluée (VO, plaquettes) Activité histologique (ALAT, AFP) 2-6% par an Virus ADN, AgHBs quantitatif Génotype (C) Mutations (HBe, etc.) Années Traitement antiviral => Cirvir: 92.4% CHC Fattovich et al. J Hepatol 2008; 48: 335-42. El Serag et al. Gastroenterology 2012; 142: 1264-73.

Tests non invasifs de fibrose ??? Bilan initial Anti-HBc IgM agHBe/ac antiHBe ADN VHB (LDD: 10-15 UI/ml) Echographie abdominale Co-infection VIH, VHC, VHD Comorbidités ALAT, ASAT, GGT, PAL, Bilirubine, albumine, Taux de prothrombine (ou INR) NFS AFP Biopsie hépatique si ALAT>N ou ADN>20000 UI/ml Tests non invasifs de fibrose ??? EASL 2009

Dépistage familial d’un sujet agHBs+ Apparenté du 1er degré Père, mère Frère, sœur Enfants Partenaire(s) sexuel agHBs, anti-HBc, anti HBs

RECOMMANDATIONS EASL 2012

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement agHBe- ALAT < N et ADN > 2 000 UI/ml mais < 20000 UI/ml ALAT < N et < 2 000 UI/ml Surveillance pendant 3 ans ALAT/3 mois ADN/6-12 mois Portage inactif Surveillance à vie 1 IU = 5 copies EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

Portage inactif: prévalence en France SURVEILLANCE NATIONALE DE L’HÉPATITE B CHRONIQUE À PARTIR DES PÔLES DE RÉFÉRENCE ET RÉSEAUX HÉPATITES VOLONTAIRES: 2008-2012 3768 patients agHBs+ 88 % anti-HBe+ 64 % ADN < 2000 UI/ml 77% ALAT < N 20 % ADN > 2000-20000 UI/ml

Survie à long terme (n=70) Porteurs inactifs 0% 25% 50% 75% 100% HBe Ag (-) HBe Ag (+) 5 10 15 20 25 Years Fattovich et al, Gut 2009

Portage inactif : évolution à long terme Réactivation (1) Survie (2) 100% 90% 80% < 5 % 70% VHB (n=296) Contrôles (n=197) 60% 0 10 20 30 ans Bortolotti, Hepatology 2006, Hsu Hepatology 2002 Manno et al, Gastroenterology 2006

Risque de CHC chez les porteurs inactifs HR 4,6 (IC95: 2,5-8,3) Chen Gastroenterology 2010

Facteurs de risque de CHC chez les porteurs inactifs (n=1932) Hazard ratio IC 95% p ADN indétectable 1.0 référence ADN 300-10000 copies/ml 1,6 (0,6-4,5) 0,362 Age (par décennie) 2,6 (1,4-4,6) 0,002 Male (vs femme) 2,9 (0,7-11,8) 0,133 ALT (N élevée vs N basse) 0,5 (0,1-2,3) 0,374 Alcool (vs jamais) 5,0 (1,6-15,6) 0,005 Tabac (vs jamais) (0,2-1,6) 0,245 Chen Gastroenterology 2010

Perte de l’AgHBs chez des porteurs inactifs Patients asiatiques 50 40 30 Probabilité cumulative de perte de l’AgHBs (%) 20 10 5 10 15 20 25 30 Années passées suite à l’inclusion Nb de patients à risque 1 965 1 731 1 039 608 163 20 Taux cumulé de perte d’AgHBs par an : 1,15 % Chu et al, Hepatology 2007

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement agHBe- ALAT < N et ADN > 2 000 UI/ml mais < 20000 UI/ml ALAT < N et < 2 000 UI/ml FS/FT/FM Surveillance pendant 3 ans ALAT/3 mois ADN/6-12 mois Portage inactif Surveillance à vie 1 IU = 5 copies EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

Evaluation non invasive de la fibrose 329 patients Ag HBe- dont 201 porteurs inactifs 16 14 12 10 6 4 2 8 0.5 0.8 0.7 0.6 0.4 0.3 0.2 0.1 P < 0.0001 p < 0.0001 Liver stiffness values (kPa) Fibro test values 0,35 6,8 4,8 0,16 Inactive carriers (n=201) CHB patients (n=128) Inactive carriers (n=201) CHB patients (n=128) Castera L et al. APT 2011; 33: 455-465. 17

Elasticité hépatique chez les porteurs inactifs 1 3 Etude de 329 malades VHB. Les porteurs inactifs ont une valeur d’élasticité hépatique significativement plus basse que les malades avec hépatite chronique active. La charge virale du VHB n’influe pas sur l’élasticité hépatique (contrairement à la valeur de l’ALAT). Dans le temps, la valeur d’élasticité hépatique ne se modifie pas. Parmi les malades porteurs inactifs suivis dans le temps, 11 avaient une valeur d’élasticité hépatique > 7,2 kPa à l’inclusion. Durant leur suivi, la valeur d’élasticité hépatique est revenue < 7,2 kPa dans tous les cas sauf deux. Ces deux patients ont eu une PBH qui a mis en évidence une fibrose F2 dans un cas et F3 dans l’autre. 24 months 2 Castera L, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 455-65

Interpréter la mesure de l’élasticité hépatique en fonction du taux des transaminases Patients VHB N=161 ALAT normales F0 F3 F4 5,0 9,0 12,0 kPa ALAT 1-5 X ULN F0 F3 F4 Les mesures d’élasticité hépatiques doivent toujours s’interpréter en fonction du contexte clinique et du taux des transaminases. En effet, l’inflammation intra-hépatique modifie l’élasticité hépatique : « le foie est plus dur en cas d’inflammation sévère ». 7,5 12,0 13,4 kPa Chan et al. J Viral 2009; 16: 36-44

Combinaison de deux tests Elasticité hépatique Score de Forns N=238 Tous excluent F3 Zone grise ou incertaine Tous suggérent F3 VPN 92% Biopsie hépatique conseillée VPP 100% Une seule étude a évalué l’intérêt d’associer un test sanguin de diagnostic de la fibrose à la mesure de l’élasticité hépatique pour le diagnostic de la fibrose hépatique au cours de l’hépatite B. Cette combinaison permet de porter le diagnostic de fibrose avancée (F3/F4) avec une excellente valeur prédictive positive (100%) et d’éliminer le diagnostic de fibrose avancée avec aussi une très bonne valeur prédictive négative (92%). Cependant, il faut noter que dans environ 50% des cas, les malades sont dans la zone grise et donc doivent avoir recours à une PBH. A l’heure actuelle, on ne peut donc pas conseiller cette association. 44 à 57% des cas Wong GL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1095-103

VHB: Les performances des tests non invasifs en cas d’hépatite active F2/F3/F4 Cirrhose Myers FibroTest 209 0,78 Kim 194 0,90 0,87 Wu Fibromètre 78 0,85 Méthode n F2/F3/F4 F4 Marcellin FibroScan 173 0,81 0,93 Chan 161 Degos 284 0,78 0,85 Kim 194 0,87 0,91 Friedrich-Rust ARFI 114 0,75 0,97 Très peu d’études sont disponibles quant aux performances diagnostiques des marqueurs sanguins dans le diagnostic de la fibrose hépatique et de la cirrhose au cours de l’hépatite B. Il faut donc être très prudent dans leur utilisation. Leur performance est inférieure à celle publiée au cours de l’hépatite chronique virale C. Muers RP et al. J Hepatol 2003; 39: 222-30; Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825; Wu D et al. World J Gastroenterol 2010; 16: 501-7 Friedrich-Rust M et al. J Viral Hepat 2013; 20: 240-7;; Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement agHBe- ALAT < N et ADN > 20000 UI/ml Biopsie hépatique A ou F < 2 Surveillance A ou F > 1 Traitement EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement agHBe- ALAT < N et ADN > 20000 UI/ml FS/FT/FM Biopsie hépatique A et F < 2 Surveillance A ou F > 1 Traitement FS/FT/FM EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement agHBe- agHBe- ALAT < N et ADN > 20000 UI/ml ALAT > N et ADN > 2 000 UI/ml FS/FT/FM Biopsie hépatique Biopsie hépatique A ou F < 2 Surveillance A ou F > 1 Traitement A et F < 2 Surveillance A ou F > 1 Traitement FS/FT/FM EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement agHBe- agHBe- ALAT < N et ADN > 20000 UI/ml ALAT > N et ADN > 2 000 UI/ml FS/FT/FM Biopsie hépatique Biopsie hépatique A ou F < 2 Surveillance A ou F > 1 Traitement A ou F < 2 Surveillance A ou F > 1 Traitement FT/FS/FM FS/FT/FM EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement agHBe-/ agHBe+ agHBe-/ agHBe+ Cirrhose compensée ou décompensée ALAT > 2N et ADN > 20000 UI/ml ADN détectable Traitement Traitement FS/FT/FM EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement agHBe+ ALAT < N ADN très élevé Immunotolérant Surveillance/3-6m EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement agHBe+ ALAT < N ADN très élevé Si age > 30 ans Considérer Biopsie hépatique ± traitement Immunotolérant Surveillance/3-6m Si ATCD familial CHC ou cirrhose EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

Le patient immunotolérant : évolution 31 patients immunotolérants suivis pendant 37,7 mois (7,2 - 102,8 mois) Perte de tolérance chez 12 (38%) à un âge médian de 31 ans : 6 (50%) → portage inactif 3 (25%) → HCA 3 (25%) → élévation transitoire des ALAT Probabilité de rupture de tolérance 31 patients immunotolérants suivis pendant 37,7 mois (7,2 -102,8 mois) On constate une perte de tolérance chez 12 patients (38%) dont 6 patients (50%) évoluent vers un portage inactif. Chez 5 de ces 6 patients, on observe une élévation transitoire des ALAT de 1,9 à 8 fois la normale pendant une durée de 1 à 13 mois. L’ADN du VHB devient négatif chez 3 patients et est compris entre 4 000 et 29 000 cps/ml chez 3 patients. 3 patients (25%) évoluent vers une hépatite chronique active et 3 patients (25%) ont une élévation transitoire des ALAT (4 - 18 mois) puis sont à nouveau immunotolérants (11 - 33 mois) Il n’y a pas de biopsie de suivi dans cette étude. Seuls les 3 patients ayant évolué vers une hépatite chronique ont été traités. mois Andreani et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-641

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement agHBe+ ALAT < N ADN très élevé Si age > 30 ans FT/FS/FM Immunotolérant Surveillance/3-6m Si ATCD familial CHC ou cirrhose Dépistage EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

Intérêt en pratique clinique du titrage de l’agHBs 0 ?

BENEFICES DU TRAITEMENT

Traitements PEG interféron Analogue nucléos(t)idique: Entecavir Tenofovir

Objectifs du Traitement Le traitement doit diminuer l’ADN VHB jusqu’à un niveau aussi bas que possible, idéalement au dessous de la limite de détection des tests de PCR en temps réel (10-15 UI/mL) Afin d’obtenir une normalisation des transaminases, une amélioration histologique et prévenir les complications Diminuer le risque de résistance aux analogues Augmenter les chances de séroconversion HBe et HBs 34

Entécavir et régression de la fibrose 10 20 30 40 50 60 Score Ishak de fibrose 6 5 4 Malades (n) 3 2 1 Etude de la réponse histologique à 1 an et à long terme (6 ans) chez 57 patients virosupprimés. Sous Entécavir, amélioration ≥ 1 point du score de fibrose (Ishak) chez 32% et 88% des malades à 1 an, et au cours du suivi long-terme, respectivement. Sous Entécavir, amélioration ≥ 2 points du score de fibrose (Ishak) chez 7% et 58% des malades à 1 an, et au cours du suivi long-terme, respectivement. La diminution moyenne du score de fibrose (Ishak) à long-terme était de 1,53 point. Les 10 malades initialement avec fibrose sévère ou cirrhose (Ishak ≥ 4) avaient également une amélioration de la fibrose. Tous les malades avaient une diminution du score d’Ishak (fibrose) d’au moins 1 point. 4 malades avaient une cirrhose (Ishak ≥ 5) et tous avaient une diminution du score de fibrose, la médiane était de 3 points (range= 1-4). Le tableau montre le nombre de malades pour chaque valeur du score d’Ishak en fonction du temps Score Ishak fibrose 0 1 2 3 4 5 6 Manquant Initial 1 13 19 14 6 2 2 0 Semaine 48 4 14 19 9 5 4 1 1 Long terme 32 11 7 6 1 0 0 0 n=57 virosupprimés Initial S 48 Long terme* * Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3–7 ans) Chang TT et al, Hepatology 2010; 52: 866-93

Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques 28% avec cirrhose à la phase initiale (96/348) 7% après 5 ans de traitement (25/348) P < 0, 1 P < , . 1 Score Ishak de fibrose 1 7 % 9 28 % 6 8 5 7 Sous Ténofovir, les histogrammes montrent que la proportion de malades avec un score Ishak (fibrose) entre 0 et 2 augmentait au cours du suivi passant de 39% à baseline, à 43% à 1 an et à 63% à 5 ans. Pendant cette même période, celle des malades avec un score d’Ishak entre 4 et 6 diminuait et passait de 38% à baseline à 28% à 1 an et à 12% à 5 ans. La virosuppression prolongée est associée à une régression de la fibrose et une réversion de la cirrhose dans la majorité des cas. Chez les 28% (96/348) des malades cirrhotiques à baseline (Ishak 5 ou 6), seulement 7% (25/348) restaient cirrhotiques. 6 4 Malades (%) 5 3 4 2 3 1 2 1 n=348 virosupprimés Initial Année 1 Année 5 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

Le traitement antiviral B réduit le risque de CHC Méta-analyse de 12 études « IFN » et 4 études « analogues » Nombre de CHC RR p IFN PBO Population totale 4,6% 9% 0,66 0,006 Cirrhotique 11,6% 21,5% 0,51 0,001 Analogues 2,8% 13,0% 0,22 0,0008 3,9% 22,4% 0,17 0,02 Non cirrhotique 1,8% 8% 0,21 0,0001 Sans résistance 2,9% 7,6% 0,36 0,009 AgHBe + 2,0% 9,9% 0,20 < 0,0001 Cette méta-analyse montre clairement le bénéfice du traitement de l’infection virale B sur la survenue du CHC, quel que soit le choix thérapeutique (IFN ou analogues) et quel que soit le groupe de patients traités (cirrhotique, non cirrhotique, sans résistance virale ou AgHBe+). Sung JJY, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-77