LEUCEMIES: Aspects diagnostiques et thérapeutiques Par les internes: KALIMBA Bernard NGABITSINZE Protogène Superviseur: Dr Julio, Oncologue.

Plan Introduction Presentation du cas Epidemiologie Classification Etiologies Signes et symptomes Diagnostic Traitement Bibliographie

Introduction Definition: Néoplasie maligne des cellules hématopoïetiques. Est caractérisée par une prolifération anormale et excessive de précurseurs des cellules sanguines, bloqués à un stade de différenciation, qui finissent par envahir complètement la moelle osseuse puis le sang .

Suite Les cellules leucémiques peuvent également envahir d'autres organes comme les ganglions lymphatiques, la rate, le foie, les testicules ou le système nerveux central

Hematopoiese Cellule totipotente Lignée myéloïde Lignée lymphoïde erytroblaste megacaryoblaste myeloblaste Thymus GR PLT MN PN LY B LY T MCPHGE

Cas clinique 29/12/2006:G B,22 ans, transfert de l’hopital Gisenyi pour anemie chronique, asthenie, cephalees et fievre HDLM:Malade depuis 5mois,transfusion de 8unites de C G+ Quinine ATCDs: RAS Signes vitaux: Normal Exam: paleur et splenomegalie stade II

DD:-Splenomegalie tropicale -hemopathie (à investiguer) suite DD:-Splenomegalie tropicale -hemopathie (à investiguer) Investigation: NFS, GE, Hemoculture, Rx thorax, Echo abdominale, ECBU, Fonction renale et hepatique Resultats:

-MCV: 96fl, MCHC: 31,8g/dl, MCH:30,7pg -Pl: 22 000 suite NFS:-WBC:19800(N:52%,L:46%,E:1%, -RBC: 218 000 -Hb: 6,7g/dl, hct: 21,1% -MCV: 96fl, MCHC: 31,8g/dl, MCH:30,7pg -Pl: 22 000 -VS:121mm,GE: Negative

Ttt: Doxycycline 100mg/j, mais sans amelioration suite Hemoculture :sterile CXR et echo: Normal ECBU: negatif Ttt: Doxycycline 100mg/j, mais sans amelioration

-moelle riche avec megacaryocytes dystrophiques suite Myelogramme (8/01/07): -moelle riche avec megacaryocytes dystrophiques -infilrats medullaires par blastes myeloides -dyserythropoiese CCL: Leucemie myeloblastique aigue

Ttt: Doxorubicin, Vincristine, Prednisolone et Bactrim 960mg/j suite Ttt: Doxorubicin, Vincristine, Prednisolone et Bactrim 960mg/j Apres une dose, pas doxorubicin et chimiotherapie stoppee! 28/02:Frottis a montre persistence des blastes!

Epidemiologie Maladie peu frequente: Incidence de 5/100000/an (OMS) Mortalite elevee, ttt? CHUK:2006 -MI(hosp):-Leucémie lymphoïde:1cas -Leucémie myéloïde:4cas -Leucémie et/ou lymphome:11cas?

Consultation externe:0 cas Mortalite:60%(ttt!) suite Consultation externe:0 cas Mortalite:60%(ttt!) -Pediatrie: leucemie myeloide:2cas -Labo:24myelograme dont 13 cas de Leucemie! -Urgence: o cas(2nd diagnostic!)

Classification Classification FAB (French-American-British) adoptee par OMS Clinique et stade de maturite: ►Aigue: Cellules tres immatures (>30%blastes) evolution rapide mauvais pronostic si pas de ttt. ►Chronique: leucocytes plus differencies ,evolution indolore

Leucemie lymphoide chronique(LLC): adultes de >55ans suite Leucemie aigue lymphoblastique (LAL): enfants(2-8ans) et adultes>65 ans Leucemie lymphoide chronique(LLC): adultes de >55ans Leucemie aigue myeloblastique (LAM): plus chez l’adulte Leucemie myeloide chronique (LMC): rarement atteint l’enfant Myeloblastic

LAL:sous-types 3 sous-types: -L1:LAL pre-B(75 %):t(9,22),t(4,11), t(1,19) -L2:a cellules T(20%):14q11 -L3:leucemie lymphoblastique de Burkitt t(8,14),t(8,22)

Sous-type de LAM LAM 0 : indifférenciée LAM 1 : myéloblastique sans différenciation LAM 2 : myéloblastique avec différenciation LAM 3 : promyélocytaire LAM 4 : myélomonocytaire LAM 4Eo : myélomonocytaire avec éosinophilie LAM 5 : monoblastique (sans différenciation : M5a, avec différenciation : M5b) LAM 6 : érythroblastique ou érythroleucémie LAM 7 : mégacaryoblastique

Autres types de leucemies Leucemie a tricholeucocytes: pancytopenie,tricholeucocytes dans le sang (leucocytes chevelus) et dans la moelle si biopsie Leucemie myelomonocytaire juvenile:forme de l’enfant mais tres rare

Etiologies La cause n’est pas connue pour la majorite des cas (90%) Facteurs genetiques: anomalies chromosomiques comme le sd de Down translocation, …activation des oncogenes, perte des genes suppresseurs de tumeur, maladie de Fanconi

Substances chimiques comme benzene suite Substances chimiques comme benzene Infections virales comme VIH, EBV (Afrique) Medicaments:antimitotiques,CAF? phenylbutazone?Chroloquine? Immunodepression (>15 ans) Post radiation (rayons X,bombe atomique)

Signes et symptomes Pas de signes specifiques! Signes generaux: Fievre,cephalees, trouble de la conscience, amaigrissement,fatigue, Polyarthralgies, Vomissements, transpiraion nocturne

suite Signes d’insuffisance medullaire : Anemie, thrombopenie (source d'hémorragies provoquées ou spontanées), leucopenie: source d'infections graves telles septicemies et les angines severes

Sd tumoral: Lymphadenopathies, suite Sd tumoral: Lymphadenopathies, hepatosplenomegalie, douleur ou masse abdominale, localisation cutanee: ►Leucémide à la peau (stade avance), localisation neurologique (sd méningé ou déficit moteur), localisation testiculaire(en cas de rechute)

Signes de severite Detresse respiratoire ( leucostase pulmonaire>100000/mm3), CIVD (de consommation: liberation par les blastes des sbces provoquant la CIVD et la fibrinolyse)

Diagnostic Hemogramme: ► NFS: hyperleucocytose avec beaucoup de blastes ►anemie aregenerative normochrome normocytaire Ponction sternale et myelogramme: blastes>20%(os plat accessible,moelle abondante)

Biopsie de la moelle: immunophénotypage et caryotype suite Biopsie de la moelle: immunophénotypage et caryotype PL: pression du LCR et contenant des cellules leucemiques Biochimie: acide urique et LDH seriques, hypercalcaemie Rx thorax: lesions lytiques osseuses et masse mediastinale

Diagnostique differentiel TBC ganglionnaire:contexte, hemogramme et biopsie Hyperleucocytose reactionnelle: contexte (infection,....) Lymphome:hyperlymphocytose absente, biopsie

Anemie aplastique:pancytopenie, absence des cellules anormales suite Anemie aplastique:pancytopenie, absence des cellules anormales Metastases d’autres cancers: rhabdomyosarcome, neuroblastome, sarcome d’Ewing Infections :Mononucleose infectieuse, coqueluche, arthrite rhumathoide juvenile Immune thrombocytopenic purpura

Evolution Depend de l’ age et type de leucemie enfant(2-8ans) :80%des leucemies aigues lymphoblastiques peuvent guerrir si ttt bien conduit Adultes(40-50ans) :1/3 bonne evolution si leucemie myeloide aigue Mauvais pronostic:si anomalie xmsique associe,hyperleucocytose˃25000

Prise en charge En fonction du type de leucemie Evaluation pre-ttt: -quel sous-type de leucemie? -integrite des organes:cardio-vasculaires, pulmonaires,hepatiques et renales Traiter d’abord les pathologies associees

LAL Les signes d'alarme sont ± sévères, souvent d'apparition rapide : atteinte de l'état général (fatigue, fièvre, amaigrissement),angines à répétition, bronchites,epistaxis,ecchymoses spontanés,saignements des gencives, saignements divers,tuméfaction des ganglions lymphatiques,douleurs osseuses.

Hemogramme:anémie, granulopénie, thrombopénie,les lymphoblastes suite Hemogramme:anémie, granulopénie, thrombopénie,les lymphoblastes Myelogramme: cellules malignes lymphoblastiques dans la moelle Bilan d’extension viscerale:Rx thorax, PL si signes meninges

des antigènes à la surface des blastes, anomalies chromosomiques suite Signes défavorables:âge avancé, grosse rate, ganglions volumineux, nombre important de lymphoblastes dans le sang et variétés d’expression des antigènes à la surface des blastes, anomalies chromosomiques

Medicaments Induction avec les corticosteroides Ensuite Vincristine+Asparaginase+daunorubicin jusqu’a la normalisation du sang et de la moelle Radiotherapie crane et methotrexate intrathecale si localisation meningee

Traitement de maintenance: chimiotherapie sur un mode moins intense suite Traitement de maintenance: chimiotherapie sur un mode moins intense Duree de ttt:18 mois-3ans. Apres:surveillance régulière durant au moins 5 ans pour dépister une éventuelle rechute.

Si pas d’amelioration:prevoir une greffe de la moelle suite Si pas d’amelioration:prevoir une greffe de la moelle Le ttt peut se compliquer:d’une hyperkaliemie, hyperuricemie, nephropathie urique (tumor lysis syndrom): Allopurinol avant le ttt, bonne hydratation, alcalinisation des urines

LAM Rares chez l'enfant (20 % des leucémies), s'observent plus chez l'adulte Incidence:3/100000/an Signes majeurs:infection,anemie et sd hemorragique diffus ou CIVD(M3++)

Ttt Ttt a l’hopital Chimiothérapie souvent lourde Corticoides pas necessaires:manque des recepteurs Cytarabine et daunorubicine Sous-type M3:tretinoine et les sels d’Arsenic

Ttt adjuvant LAM et LAL Bactrim 50 mg/kg/j Vaccins vivants:CI Transfusion:1/month Stop ttt if WBC>1000, Hb >10g/dl, thrombocytes >100000

Chronic lymphocytic leukemia Def :hyperlymph vraie>4000/mm3(NFS suffit) Score de Matutes : 5 critères • Taux faible d’immunoglobuline de membrane monotypique • Expression de la molécule CD5 • Expression de la molécule CD23 • Expression faible, voire inexistante de CD79b • Absence d’expression de FMC7

Score de 4 ou 5 en faveur d’une Leucémie Lymphoïde Chronique suite Score de 4 ou 5 en faveur d’une Leucémie Lymphoïde Chronique Polyadénopathies superficielles, symétriques, touchant toutes les aires ganglionnaires avec ou sans splénomégalie,raremt hépatomégalie, des tumeurs cutanées, pulmonaires, digestives

Hypogammaglobulinemie, pic IgM Frequence:2/100000/an,adultes>50 ans suite Hypogammaglobulinemie, pic IgM Frequence:2/100000/an,adultes>50 ans Evolution souvent benigne Ttt obligatoire si signes de maladie active

Critères de maladie active Perte de poids ³10% en moins de 6 mois et/ou fatigue extrême et/ou fièvre de plus de 38,5°C/2 semaines ou plus, sans infection, et/ou sueurs nocturnes sans infection Progression de l’anémie et/ou thrombocytopénie Anémie autoimmune et/ou thrombocytopénie non sensible(s) aux traitements corticostéroïdes Splénomégalie massive (plus de 6 cm au-dessous de la marge costale gauche) ou progressive Groupe massif de ganglions (> 10cm de diamètre) ou lymphadénopathie progressive Lymphocytose progressive avec une augmentation de plus de 50% pendant plus de 2 mois

Ttt de LLC 2 classifications bio-cliniques sont actuellement utilisées permettant de codifier les indications thérapeutiques : -selon RAI -selon BINET

Classification de Rai Stade 0:forme sanguine et medullaire pures Stade I : stade 0 + adénopathies. Stade II : stade 0 et I avec splénomégalie et/ou hépatomégalie. Stade III : stade 0 et anémie <10g/dl). Stade IV : Stade 0 et thrombopénie (<100x10 9 /l).

Stade III et IV: mauvais pronostic suite Stade 0 et I: pas ttt Stade III et IV: mauvais pronostic Cette classification est moins utilisee Classification de Binet

Classification de Binet Stade A : Hémoglobine >10 g/ dl et (ou) plaquettes > 100. 000/ mm3.Moins de 3 aires gglnaires palpables à l’examen clinique Stade B : Hémoglobine >10 g/ dl et (ou) plaquettes > 100. 000/ mm3 _ 3 aires palpables ou plus

suite Stade C : Hémoglobine < 10 g/ dl et (ou) plaquettes < 100. 000/ mm3.Examen clinique indifférent ► aires palpables : chaînes ganglionnaires cervicales, axillaires, inguinales (que l’atteinte soit unilatérale ou bilatérale), la rate, le foie

Stade A: pas besoin de ttt Stade B et C: chimiotherapie suite Stade A: pas besoin de ttt Stade B et C: chimiotherapie Protocole de l’ONCORA (chlorambucil po, fludarabine et cyclophosphamide = endoxan) Irradiation des poches de sang Splenectomie (maladie tres active)

Traitements supplémentaires On peut ajouter Rituximab (anticorps monoclonal) Hypouricémiant à débuter avant le traitement(allopurinol) Antiémétiques Bactrim fort : 1 cp

surveillance Stade A: examen clinique, NFS, imagerie selon la clinique tous les 6 mois Stade B ou C: examen clinique, NFS chaque 3 mois, imagerie selon la clinique tous les 6 mois

Complications Infections Anemie hemolytique ou thrombopenie auto-immune Aggravation de l’insuffisance medullaire Transformation aigue sous forme de lymphome

LMC Incidence:1/100000,H/F=1,7 Associee au chromosome philadelphie: t(9,22) Pronostic variable.Peut se transformer en LAM Chimiotherapie specifique coe imatinib Hydroxyuree et interferon alpha en attendant une greffe de moelle osseuse

Bibliographie Harrison’s principal of internal medicine. 14e edition Pr Stevens. Notes d’hématologie clinique. Faculté de Médecine ,2005 Hématologie clinique.Masson,1993 Internet Statistiques des diagnostiques,CHUK 2006

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