Conduite à tenir devant une hyperferritinémie Dr Naceur ABDELLI Service d’Hépato-Gastroentérologie Centre Hospitalier de Chalons en Champagne

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METABOLISME DU FER ° Stock en fer : 5 g 3 g : hémoglobine des globules rouges 2 g : - foie - muscles - échanges enzymatiques ° Circuit fermé : entrée = sortie - entrée : 1 - 2 mg / jour - pertes : 1 - 2 mg / jour (selles, sueur, urines) sauf femme : règles, grossesse, accouchement, allaitement Donc, pour toute entrée de fer supérieure à 1 mg / j, le fer s’accumule dans les organes.

METABOLISME DU FER 1 culot globulaire = 200 mg de fer Pertes de sang Desquamation… Pertes de fer (1-2 mg/j) (Ferroportine) (Ferritine) D’après Andrews NC. NEJM 1999

METABOLISME NORMAL DU FER absorption = pertes TUBE DIGESTIF ORGANISME APPORT DIGESTIF 20 mg TRANSPORT entrée = sortie (circuit fermé) TRANSFERRINE 30 % MOELLE OSSEUSE Hepcidine FOIE FER O2 SYNTHESE Hb 1 -2 mg ABSORPTION RESERVES 5 g Si règles, grossesses, accouchements, allaitement, dons du sang PERTES 1 mg (+ 18)

Ferritine Protéine de stockage du fer (hépatocytes et système macrophagique) Protéine de la réaction inflammatoire 2 principaux mécanismes d’hyperferritinémie Lyse cellulaire (hépatique et musculaire) Augmentation de synthèse (alcool,inflammation,génétique)

Hyperferritinémie ≥ 300 µg/L (Homme) ≥ 200 µg/L (Femme) Mais Zone de normalité étendue Ne pas méconnaître une hyperferritinémie modérée

La clé du diagnostic La saturation de la transferrine Normale Elevée (ou basse) Elevée

Hyperferritinémie Saturation Normale (<45%)

2 diagnostics fréquents Hyperferritinémies à saturation normale Syndrome inflammatoire 2 diagnostics fréquents Hyperferritinémie dysmétabolique Mutation en ferroportine Maladie de Gaucher diagnostics rares Acéruloplasminémie héréditaire Porphyrie cutanée tardive Autres causes sans surcharge viscérale en fer

Hyperferritinémies à saturation normale : Syndrome inflammatoire  Hyperferritinémie habituellement modérée (< 500 μg/l)  Hyposidérémie et baisse de la saturation de la transferrine  Dosage de la CRP +++

Hyperferritinémies à saturation normale : Hyperferritinémie dysmétabolique  Hépatosidérose dysmétabolique » = diagnostic différentiel le plus fréquent de l’hémochromatose  Hyperferritinémie franche (600-1200 μg/l)  Sat Tf normale  CHF modérée (<120 μmol/g) : IRM++

Homme 45 ans 80kg (1,68) Hyperferritinémie dysmétabolique DNID Hypercholestérolémie Ferritine : 1100 Hépatosidérose dysmétabolique Saturation : 40% Surcharge en fer: Modérée (<2 g)

Concentration Hépatique en Fer < 3 fois Limite Sup. Normale (=<120µmol/g)

Hyperferritinémies à saturation normale : Hyperferritinémie dysmétabolique  Terrain polymétabolique Surcharge pondérale Dyslipidémie Diabète de type 2 HTA Hyperuricémie

Hyperferritinémies à saturation normale : Surcharge en fer par mutation en ferroportine  Protéine impliquée dans la sortie du fer des entérocytes ou des macrophages  Surcharge en fer des sujets noirs africains ou américains, relativement fréquente

Mutation en Ferroportine Ferritine chez parents du premier degré (transmission dominante) (Hémochromatose de type 4)

Hyperferritinémies à saturation normale : Surcharge en fer par mutation en ferroportine  Hyperferritinémie marquée possible dès l’enfance  Expression clinique de survenue tardive et de sévérité modérée (surcharge en fer macrophagique++) Surcharge hépatocytaire et kupférienne ++  Traitement : saignées (tolérance +/-)

Mutation en Ferroportine Homme 48 ans Mutation en Ferroportine Asthénie Ferritine : 2500 Saturation : 42% Surcharge en fer importante ++

Concentration Hépatique en Fer: IRM Concentration Hépatique en Fer: 300 µmol/g

Hyperferritinémies à saturation normale : Traitement hépatosidérose dysmétabolique 300 ml /15 jours 6 mois Ferritine~100 12 saignées 3,6 litres 1,8 g de fer

Hyperferritinémies à saturation normale: Situations sans surcharge viscérale en fer  Maladie de  Diagnostic : biopsie hépatique  cellule de Gaucher  Pas de surcharge hépatique ou viscérale en fer +++ GAUCHER

GAUCHER Hépato-splénomégalie Bicytopénie 95000 plaquettes 3400 blancs Femme 34 ans Hépato-splénomégalie Bicytopénie 95000 plaquettes 3400 blancs HTP = 0 Ferritine : 1180 Sat. Tf : 33%

Hyperferritinémies à saturation normale : Acéruloplasminémie héréditaire  Mutation du gène de la céruloplasmine  Protéine intervenant dans la sortie du fer des cellules parenchymateuses (activité ferroxidase) Fe2+ Fe3+ (capté par la Tf plasmatique)  Surcharge en fer viscérale diffuse (localisation cérébrale++)

Hyperferritinémies à saturation normale : Acéruloplasminémie héréditaire  Expression clinique : - Anémie - Signes neurologiques Signes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuse Dégénérescence rétinienne, démence progressive  Traitement : Saignées contre-indiquées Déféroxamine (infusion SC prolongée)

Hyperferritinémies à saturation normale : Porphyrie cutanée tardive  Surcharge hépatique en fer modérée  Manifestations cutanées ++, améliorées par les saignées  Facteurs déclenchants : alcool, médicaments  Rôle des virus hépatotropes  Association PCT / mutation C282Y

Hyperferritinémies à saturation normale: Situations sans surcharge viscérale en fer  Le syndrome hyperferritinémie-cataracte mutation ARNm L Ferritine / autosomique dominant  Le syndrome d’activation macrophagique EBV, HSV, HIV, néoplasies, connectivites  Autres: Maladie de Still (ferritine svt très élevéé++) Hyperthyroïdie Pathologies malignes viscérales Hémopathies malignes

Saturation élevée (> 60%) Hyperferritinémie Saturation élevée (> 60%)

Hyperferritinémies à saturation élevée  Cytolyse Ethylisme chronique Hémochromatose liée au gène HFE Autres types d’hémochromatose Transfusions massives et dysérythropoïèse

Causes hématologiques Hyperferritinémies à saturation élevée : Transfusions massives et dysérythropoïèse  Antécédents récents… ou anciens de maladies hématologiques et de Transfusions massives Causes hématologiques

Hyperferritinémies à saturation élevée Cytolyse = Hépatites 2 diagnostics fréquents Hémo. HFE ( Hémo. type 1) : C282Y/C282Y (Hémo. Juvénile) Hémo.Type 2 2 diagnostics rares Hémo.Type 3

Hyperferritinémies à saturation élevée : Cytolyse  Hépatique : - hépatite aiguë ++ - hépatite chronique transaminases  Musculaire : myolyse cardiaque ou périphérique (rhabdomyolyse) CPK, aldolase, ASAT>ALAT

Hyperferritinémies à saturation élevée : Ethylisme chronique  Hyperferritinémie (parfois >1000μg/l) en l’absence de toute cytolyse et de surcharge en fer  Stimulation de la synthèse de la ferritine par l’alcool  Hypersidérémie dans la moitié des cas

CLASSIFICATION GENETIQUE Hyperferritinémies à saturation élevée : Surcharges en fer chronique génétique CLASSIFICATION GENETIQUE

HFE JUVENILE Type 3 2B Type 1 Type 4 Type 2 2A RTf2 Hepcidine Ferroportine JUVENILE Type 4 Type 2 Hémojuvéline 2A

HFE C282Y chr. 6 Récepteur Transferrine 2 RTf2 chr. 7 Hepcidine juvénile HFE Ferroportine chr. 19 C282Y chr. 2 chr. 6 Hémojuvéline juvénile autres… chr. 1

Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatose de type 1 (liée à HFE) Ferritine svt > 1000 et Sat Tf >80% (N<45%) Homozygotie C282Y  Transmission autosomique récessive  Pénétrance incomplète

Physiopathologie Hémochromatose HFE Fer alimentaire  Saturation de la Transferrine > 60 % Foie Autres organes . Articulations . Cœur . Glandes endocrines . Peau…  Ferritinémie

HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE HFE (PLUS D’HEPCIDINE car HFE1) entrée > sortie TRANSPORT APPORT DIGESTIF 20 mg TRANSFERRINE 80 - 100 % (congénital) HFE 1 MOELLE OSSEUSE O2 Fer SYNTHESE Hb FOIE 5 mg ABSORPTION maladie SURCHARGE 10 - 30 g Si règles, grossesses, accouchements, allaitement, dons du sang PERTES 1 mg (+ 14) foie, glandes endocrines, pancréas, articulations, cœur, peau

 Intérêts du dosage de la ferritine : Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatose de type 1 (liée à HFE)  Intérêts du dosage de la ferritine :  Quantification de la surcharge en fer Ferritinémie Concentration hépatique en fer  Evaluation pronostique  Valeur décisionnelle thérapeutique  Suivi de l’efficacité du traitement

Dosage de la ferritine : 5 stades 2 3 4 STf Ferritine Qualité de vie Risquevital 1 >45% Anomalie génétique Surcharge en fer sat Symptômes

Dosage de la ferritine: indication des explorations Stades 2, 3 ! Foie (transaminases, écho.) Pancréas (glycémie) Os (ostéodensitométrie) Gonades (testostéronémie) Ferritine ≥ 1000 Stade 4 Coeur (écho.)

Dosage de la ferritine : indication et suivi du traitement déplétif 1 Sat.Tf 2 Ferritine 3 Qualité de vie 4 Risque vital Qualité de vie Suivi prétraitementnt Traitement et son suivi

IRON STORES 7ml/kg/semaine STOCK de FER Ferritine≤50 (≤550ml)

IRON STORES STOCK de FER ≤50 Ferritine Début des saignées 300 (H) 200 (F) STOCK de FER Tous les mois Toutes les 2 saignées IRON STORES ≤50 «Désaturation»

4 3 2 1 Ferritine / 3 ans / an Suivi prétraitement Qualité de vie 1 2 3 4 Sat.Tf Ferritine Qualité de vie Risque vital Evaluation clinique / 3 ans / an STf + Ferritinémie Evaluation biologique Suivi prétraitement

Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatose de type 1 (liée à HFE)  Hétérozygotie composite C282Y/H63D  Ferritine et Sat Tf modérément élevées (sauf co-facteurs : Alcool, sd métabolique)

 Hémochromatose juvénile (hémochromatose de type 2) Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatoses non liées à HFE  Hémochromatose juvénile (hémochromatose de type 2)  Gène HJV, Chr 1 : type 2a (la plus fréquente)  Gène HAMP, Chr 19 : type 2b  Transmission autosomique récessive Expression clinique vers l’âge de 20 ans  Atteinte cardiaque et hypophysaire ++  Atteinte hépatique et diabète +  Traitement : déplétion sanguine intensive +/- déféroxamine

 Hémochromatose par mutation du Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatoses non liées à HFE  Hémochromatose par mutation du récepteur de la transferrine de type 2 (hémocromatose de type 3)  Récepteur d’expression essentiellement hépatocytaire  Transmission autosomique récessive  Tableau superposable à l’hémochromatose HFE, expression plus précoce possible  Traitement : saignées  Une forme particulière de surcharge en fer par mutation en ferroportine (hémochromatose de type 4)

= hétérozygote (= normal) Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatoses non liées à HFE = sujet «normal» C282Y ou C282Y = hétérozygote (= normal) = Hémo. type 2 ou 3

(Mutation Hémojuvéline ou Hepcidine) >30 ans <30 ans Hémo.Type 3 (Hémo. Juvénile) Hémo.Type 2 Mutation du Récepteur 2 de la Transferrine (Mutation Hémojuvéline ou Hepcidine) Dg génétique « Facile » « Difficile »

Conclusions: Hyperferritinémie 6 Clés 8 Diagnostics 1 Traitement

Sat. Tf ? ± N ++ = Hépatite =Hémo. =Inflammation Dysmétabolisme Ferritine ± ++ N =Hémo. Dysmétabolisme = Hépatite =Inflammation =Hémo. type1 2 Gaucher Ferroportine (Hémo. type 4) =Hémo. type 2 ou 3 0 ou 1 Sat. Tf ? Transa.? CRP ? Fer hépatique ? (IRM/PBH/ saignées) C282Y? Hb : pas d’anémie

MERCI DE VOTRE ATTENTION ! Déférasirox (Exjade®) ? MERCI DE VOTRE ATTENTION ! HFE RTf2 Hémojuvéline Hepcidine C282Y Recharge en Hepcidine…