Diaporama Endocrinologie Mode d’emploi Les diapositives qui constituent ce diaporama sont le support du cours intégré dans les Modules 14, 1 et 2. Ce diaporama n’intègre pas les actualités et cas cliniques didactiques qui sont exposés lors des cours magistraux Ce diaporama peut être complété par un support écrit accessible à l’adresse suivante: cri-cirs-wnts.univ-lyon1/Polycopies/Endocrinologie

Situation anatomique

HYPOTHALAMUS TRH Anté-H Post-H HYPOPHYSE TSH + Îlot parathyroide - Médullo surrénale THYROIDE T4l, T3L TISSUS CIBLES +

Axe thyréotrope Hypothalamus TRH + R-TRH a b TSH Anté-Hypophyse + Tissus cibles R-TSH a b + T4 T3 Thyroide R-T a b

Traceurs radioactifs pour l ’exploration thyroidienne Isotopes classiques : Iode 131, Iode 123 et Technetium 99 Critères de choix: - concentration préférentielle dans la glande thyroide - émission gamma pour permettre la détection - faible irradiation de la thyroide et de l ’organisme - Cout

Hyperthyroidies

Hyperthyroidies Quel bilan? T4L, TSH Anticorps anti-TPO ou anti-TG: pas en routine Anticorps anti R-TSH: en 2° intention pour la maladie de Basedow Iodémie en cas de saturation iodée probable

Effets périphériques de l ’hyperhormonémie Amaigrissement Maladie de Basedow Effets périphériques de l ’hyperhormonémie Amaigrissement énervement, thermophobie Signes cardiaques Signes digestifs Stigmates de l’autoimmunité Signes oculaires Goitre Signes cutanés Maladies associées

Maladie de Basedow Signes oculaires Peuvent exister avant l ’hyperthypoidie Evoluent de façon indépendante à l ’évolution du bilan hormonal Sont aggravés par le tabagisme, l ’iode radio-actif Nécessite un traitement spécifique corticoïdes radiothérapie anti-inflammatoire chirurgie palpébrale et osseuse

Maladie de Basedow Traitement Traitement symptomatique et non pas étiologique Médical Chirurgical isotopique Indications chirurgicales goitre volumineux échecs des ATS Necessité préparation médicale inconvénients (3 à 6%) Indications isotopiques petit goitre absence de signes oculaires

Maladie de Basedow traitement par ATS Débuter par Neomercazole 40mg/jour Contrôle 1 mois plus tard: NFP, T4L, TSH Associer au Neomercazole du Levothyrox (1à 1,5µg/kg) Contrôler 1 mois plus tard, T4L, TSH pour adapter Garder l ’association 18 mois Arréter le traitement, en contrôlant T4L, TSH à 1 mois puis tous les 3 mois la 1° année puis tous les ans pendant 3ans Surveiller la NFP tous les mois pendant 3 mois et en cas de fièvre ou d ’angine

Les étapes du traitement médical Evaluation T4libre TSH Attaque 0 à 2 mois ATS Durée TT Bilan T4libre Entretien 14 à 16 mois ATS + T4 T4libre TSH

Traitement par iode radioactif Doses moyennes: 200 à 400 mBq (5 à 10 mci). Possibilité d ’administration en ambulatoire (< 20 mci) Guérison quasi-constante après 1 à 3 doses. Effet volumétrique mais risque d ’échec si goitre trop volumineux. Pas de risque mutagène Risque d’hypothyroidie (40% dans les 10 ans)

Hyperthyroidies Autres étiologies

Goitre multi-nodulaire toxique Mme B Marie-Jeanne, 65ans Notion de goitre depuis 12ans Palpitations TSH: 0,18mU/l T4L: 18pM/l T3L: 9,1pM/l

Thyrotoxicoses factices Contexte favorisant Situations pièges Bilan hormonal inexpliqué en cas de prise de T3: T3 haute TSH basse T4 basse dans tous les cas (T3 ou T4) TG nulle Fixation nulle

Saturations iodées Fréquentes: produites de contraste, médicaments (cordarone) Prédisposition: goitre, ATCD de dysthyroidies Fixation nulle, TG=0 Arrêt de la saturation Traitement: ATS à hautes doses en 1° intention

Hyperthyroidies Complications Basedow Œil peau et phanères Hyperthyroidies Cardiothyréoses signes digestifs Poids

Hyperthyroidies et femme enceinte En cas de maladie de Basedow, passage trans-placentaire des anticorps à activité bloquante ou stimulante du R-TSH contre-indication de ’ l ’iode radioactif Chirurgie exceptionnelle Pour les ATS, risque de malformations dans les premières semaines Utilisation du PTU, danger de l ’hypothyroidie En cas d ’adénome toxique ou de GMNT PTU puis chirurgie après l ’accouchement

Hyperthyroidies Conclusions pratiques Diagnostic facile sur des signes le plus souvent non spécifiques à confirmer par la biologie Diagnostic étiologique en fonction du contexte clinique Le traitement dépend de l’étiologie Dangers cardio-vasculaires chez le sujet agé Risques spécifiques de la maladie de Basedow

Hypothyroidies

Hypothyroidies Très fréquentes: prévalence de 2 à 3% Moyenne d’âge: 50ans Rapport femme/homme de 9/1 Hypothyroidie du post-partum: 5 à 10% des femmes

Hypothyroidies signes cliniques Signes non spécifiques asthénie frilosité prise de poids dépression constipation peau sèche perte de cheveux Hypercholestérolémie

Hypothyroidies signes cliniques Signes d ’examen bradycardie œdème péri-orbitaire teint jaune Syndrome du canal carpien Myo-oedème Goitre ferme ou petite thyroide

Diagnostic des Hypothyroidies

Hypothyroidies étiologies Thyroidite lymphocytaire chronique (Hashimoto) Hypothyroidies iatrogènes IRA, chirurgie Hypothyroidie du post-partum (dont 2/3 avec forme transitoire de 6-12 mois) Thyroidite sub-aigue Médicaments: ATS, cordarone, interferon Formes centrales Irradiation cervicale Formes congénitales

Thyroidites d’Hashimoto: formes cliniques Formes compliquées: lymphome thyroidien Formes transitoires avec hyperthyroidie: Hashitoxicosis Formes sans goitre: destruction autoimmune du corps thyroide Recherche des anticorps anti-R TSH chez la femme enceinte

Hypothyroidies infra-cliniques: Insuffisances de réserve 10 à 20% des femmes après 50ans T4L normale, TSH légèrement élevée Valeur prédictive des ACAT Intérêt du test TRH

Insuffisance de réserve

Hypothyroidies Traitement LT4: Levothyrox ou L-thyroxine Objectifs: fonction de l’âge disparition signes cliniques normalisation de la TSH Modalités: augmentation par paliers de 25mg chez sujets à risque: ECG b-bloquants

Hypothyroidies de l’enfant: Aspects cliniques Nouveau-Né Ictère persistant Voix rauque Constipation et somnolence Nourrisson Macroglossie et visage évocateur Retard de croissance avec petite taille Gros abdomen, peau sèche

Hypothyroidies de l’enfant Les enjeux Crétinisme Retard de taille La prévention Dépistage systématique du taux de TSH

Hypothyroidies néonatales Dysgénésies: athyréose (20%) Ectopie linguale Pathologies maternelles transmises Basedow Anti-thyroidiens de synthèse Troubles de l’hormonogénèse Familiaux avec goitre Défaut captation des iodures Défaut d’organification de l’iodure Déficit en iodotyrosine deshalogénase

Les thyroidites

Thyroidites Thyroidites aigues: abcès thyroidien Thyroidites sub-aigues Thyroidites silencieuses Thyroidites choniques: Hashimoto Thyroidites du post-partum

Thyroidites sub-aigues Inflammation du corps thyroide Tableau douloureux Evolution habituelle en 3 phases Hyperthyroidie transitoire Hypothyroidie transitoire Guérison sans séquelles Élévation de la thyroglobuline

Thyroidites sub-aigues Traitement anti-inflammatoire Salicylés Corticoides Durée de 1 mois, décroissance sur 15 jours Surveillance par dosage CRP, Thyroglobuline

Goitres

Goitres Hyperplasie du corps thyroide Plus fréquent en cas de carence iodée Plus fréquent chez la femme Le plus souvent non compliqué Parfois compliqué Hyperthyroidie Compression cancer

Goitre compressif Dyspnée trachéale Paralysie récurrentielle Circulation collatérale Syndrome de Claude Bernard Horner

Conduite à tenir Aspects cliniques: Bilan hormonal Demande du malade symptomatique ou non ancienneté, évolutivité Bilan hormonal Euthyroidie Hyper ou hypothyroidie Demande du malade contexte, gène esthétique Antécédents familiaux

Conduite à tenir Surveillance Traitement freinateur Chirurgie Clinique biologique Traitement freinateur hormones thyroidiennes TSH freinée Chirurgie hormones thyroidiennes indispensables

Conduite à tenir Aspects cliniques: Bilan hormonal Demande du malade symptomatique ou non ancienneté, évolutivité Bilan hormonal Euthyroidie Hyper ou hypothyroidie Demande du malade contexte, gène esthétique Antécédents familiaux

Conduite à tenir Surveillance Traitement freinateur Chirurgie Clinique biologique Traitement freinateur hormones thyroidiennes TSH freinée Chirurgie hormones thyroidiennes indispensables

Nodules thyroidiens

Nodules thyroidiens Pathologie fréquente (20% des femmes après 40 ans) le plus souvent bénigne Dépistage chez des sujets asymptomatiques

Conduite à tenir NODULE THYROIDIEN T4l et TSH calcitonine CARTOGRAPHIE Bilan thyroidien Normal Hyperthyroidie périphérique et/ou calcitonine élevée CARTOGRAPHIE PONCTION HEMATOCELE MALIN ADENOME TOXIQUE BENIN

Echographie et nodules Augmentation des incidentalomes thyroidiens Utile pour le suivi Critères péjoratifs Contours irréguliers Image vasculaire intra-nodulaire microcalcifications

Complications post-opératoires Hypothyroidie Paralysie récurrentielle Hypoparathyroidie Détresse respiratoire (trachéomalacie)

Cancers thyroidiens

Cancers thyroidiens Classification de l ’OMS révisée en 1988 Tumeurs primitives épithéliales malignes (> 95%) Carcinome papillaire Carcinome vésiculaire Carcinome médullaire Carcinome indifférencié Autres Tumeurs malignes primitives non épithéliales Lymphomes Autres (sarcomes, hémangioendothéliomes) Métastases

Cancer thyroidien Forme nodulaire Goitre ancien augmentant de volume Signes de compression Dysphagie Dysphonie Circulation collatérale

Cancer anaplasique augmentation rapide de volume Consistance dure Goitre ancien devenu symptomatique circulation collatérale

Cancer médullaire thyroidien 1 gène RET  cancer des cellules C de la thyroïde mutation activatrice  somatique, au sein d ’une cellule sporadique  germinale héréditaire, dominante, forte pénétrance, 20 à 30 % des cas

TRAITEMENTS

Traitements des cancers thyroidiens Les cancers différenciés épithéliaux hormono-sensibles (papillaire-vésiculaire) Thyroidectomie totale Cancer vésiculaire Cancer papillaire >2cm Lobo-isthmectomie Cancer papillaire <2cm Freinage par hormones thyroidiennes

Traitements des cancers thyroidiens Les cancers différenciés épithéliaux non hormono-sensibles (médullaire) Thyroidectomie totale élargie avec curage Pas de freinage par hormones thyroidiennes Bilan de NEM 2 Recherche mutation RET et dépistage familial

Cancers différenciés Cancer Origine surveillance Papillaire Thyréocytes thyroglobuline Vésiculaire Médullaire Cellules C calcitonine

Traitement du cancer orthoplasique Vésiculaire Thyroidectomie totale Totalisation isotopique Traitement freinateur Papillaire Lobectomie isthmectomie si nodule <1cm sans adp Thyroidectomie totale et totalisation isotopique si nodule >1cm

Facteurs du pronostic Type histologique Sexe âge Degré d’extension Différenciation et hormono-dépendance

Récidive d’un cancer vésiculaire ou papillaire Élévation de la thyroglobuline malgré le freinage thyréotrope Scintigraphie corporelle à l’I131 Arrêt du Levothyrox 1 mois avant Cynomel 3cp/jour pendant 15j puis arrêt Attendre une TSH>40mU/l Alternative: scinti après injection de thyrogen

CLASSIFICATION DES DIABETES

Critères diagnostiques Glycémie à jeûn sur sang veineux >1.26g/l (7mM/l) HGPO: glycémie 2hrs après 75g de glucose >2g/l (11.1mM/l) Symptômes de diabète et glycémie sur sang veineux dans la journée >2g/l (11.1mM/l)

Pourquoi 1,26g/l? Augmentation du risque de macroangiopathie Augmentation du risque de microangiopathie (rétine) Facilite le dépistage des sujets à risque Pas de standardisation de l’HbA1C

Symptômes du diabète sucré Dépendent du niveau glycémique Sont le plus souvent absents ou méconnus Polyurie Soif, notamment pour les boissons sucrés Perte de poids inexpliquée Infections plus fréquentes

Classification Diabète type 1 Diabète type 2 Autres types Génétiques Pancréatiques Endocrinopathies Secondaires Diabète gestationnel

Diabète de type 1 Autoimmun Idiopathique Sujet jeune Anticorps spécifiques (GAD, IA2, insuline) HLA: DR3-DQB1*0201, DR4-DQB1*0302 Destruction des cellules béta Idiopathique Fibrose kystique du pancréas

Classification Diabète type 1 Diabète type 2 Autres types Génétiques Pancréatiques Endocrinopathies Secondaires Diabète gestationnel

Diabètes type 2 Maladie hétérogène Formes avec insulinorésistance Formes avec déficits de sécrétion d’insuline Problême du diabète de type 1 à marche lente (7% des diabètes de type 2)

Diabètes génétiques Défauts de la cellule béta HNF-4a (MODY1) Glucokinase (MODY2) HNF-1a (MODY3) PDX-1 (MODY4) HNF-1b (MODY5) NeuroD/BETA2 (MODY6) Mutation ADN mitochondrial Défauts d’action de l’insuline Mutation du récepteur de l’insuline Gène de la lamine et lipoatrophies

Diabètes pancréatiques Pancréatites Pancréatectomies Cancer du pancréas Mucoviscidose Hémochromatose

Diabètes secondaires Médicaments Infections Corticoïdes Diurétiques Interféron a Anti-viraux pour le VIH pentamidine Infections Rubéole CMV

Diabètes et endocrinopathies Acromégalie Cushing Glucagonome Phéochromocytome Hyperthyroidie Hyperaldostéronisme 1°

Diabète gestationnel Apparaît au cours du 2° et 3° trimestre Concerne 2 à 4% des femmes Plus fréquent en cas de surpoids HGPO 100g: glycémie 2Hrs>2g/l Expose le fœtus à des complications Expose à un diabète de type 2 dans les 10ans qui suivent en cas de surpoids

Dépistage du diabète de type 1 dans les familles de diabétiques dans la population générale

DIABETE DE TYPE 1 Clinique

Diabète de type 1 Forme classique à début brutal chez l’enfant ou l’adulte jeune Forme progressive de l’adulte: diabète de type 1 à marche lente Autoimmunité anti-cellules ß entrainant une carence en insuline

Diabète de type 1 Prévalence de 0,2% de la population soit 180 000 personnes en France incidence de 10 cas pour 105 habitants/ an (x5 en Finlande) Le diabète de type 1 à marche lente concerne 7% des diabètes de l’adulte soit une prévalence théorique d’environ 0,2%

Aspects cliniques Acido-cétose inaugurale Perte de poids Syndrome polyuro-polydypsique Tableau abdominal Troubles de conscience Coma profond Hyperglycémie, acidose métabolique Urines: S=++++, AC=+++

Prise en charge initiale Débuter le traitement par insuline Rechercher un facteur favorisant Prendre un charge le déséquilibre aigu Eduquer le patient L ’informer sur sa maladie aspects de son traitement Autosurveillance glycémique favoriser l ’autonomie

DIABETE DE TYPE 1 Traitement

Acido-cétose diabétique Hospitalisation, voies d ’abords, GDS si RA<10mM/l) Insulinothérapie intensive Insuline d ’action rapide IV puis sc (0,1unité/kg/h) Adaptation en fonction des glycémies Réhydratation (10cc/kg/h) Salé isotonique puis salé + glucosé5% Apports KCl (2g/l) Bicarbonates si pH<7,15 Traitement d ’un facteur infectieux

Les différentes insulines Suppression des insulines animales (1999) Insulines recombinantes humaines Concentration à 100U/ml Action rapide ou retard en présence de protamine ou de zinc Prémélanges rapide/intermédiaire Analogues rapide/ retard

Besoins en insuline Variables en fonction de l ’âge, de l ’alimentation, de l ’activité physique Doses moyennes de 0,7unité/kgs à 1 unité/kg Adaptation en fonction des besoins post-prandiaux

Facteurs de variation Hygiène alimentaire Dose d ’insuline Cinétique de l ’insuline Activité physique Température Site d ’injection Réserve insulinique Vidange gastrique

Quelle diététique? Réduction des sucres rapides en dehors des repas Équilibrer les repas Veiller à ne pas sauter de repas Prendre des féculents à chaque repas Adapter son traitement en fonction des repas Attention aux graisses saturées

Paramêtres d’équilibre Glycémique GAJ<1,3g/l et GPP<1,60g/l HbA1C <=7% Tension artérielle <140/80mmHg Pas de tabac Activité physique régulière Poids physiologique BMI<25 Bilan lipidique normal Cholestérol total, HDL Triglycérides

DIABETE DE TYPE 2 Prise en charge

Dépistage du diabète 2 Dosage de la glycémie à jeûn devant: Chez un homme après 45ans, une femme après 55ans Chez les obèses androïdes En cas d ’antécédents de macrosomie foetale Chez les hypertendus Chez les coronariens ou après AVC En cas de dyslipidémie Chez les intolérants au glucose

Quand dépister le diabète 2? Fréquence du diabète de type 2 Après 45ans chez les hommes, 55ans chez les femmes Chez les obèses En cas d’HTA, d’infarctus, d’AVC En cas de dyslipidémie En cas d’ATCD de diabète gestationnel Fréquence de l’obésité

Dépistage du diabète 2 Le diabète se définit par une glycémie >1,26g/l Recontrôler tous les 3 ans ce dosage en cas de facteur de risque

Interventions précoces Etude stop-NIDDM 1418 sujets avec intolérance au glucose Randomisation acarbose vs placebo Etude DPP Effets de l’activité physique et de la diététique

Prise en charge du diabète 2 en fonction de l ’HbA1C ANAES 2000 Régime activité physique >8 6,6-8 <=6,5 Monothérapie orale >8 6,6-8 <=6,5 ? Bithérapie orale >8 6,6-8 <=6,5 ? INSULINE

Biguanides: Metformine Base forte hydrophile Pic sérique: 1 à 2hrs, 1/2 vie: 1,5 à 5hrs Pas de protéine porteuse, élimination rénale Augmente la sensibilité à l’insuline Diminue la production hépatique de glucose Améliore l’utilisation périphérique du glucose Diminue l’oxydation des acides gras Inconvénients: acidose lactique, tolérance digestive C. Thivolet, HCL - UCB Lyon 1

Sulfamides Agissent sur un transporteur membranaire des cellules béta ATP-dépendant (SUR) Fermeture du canal K et ouverture des canaux Ca: migration des granules d’insuline Stimulent l’insulinosécrétion Elimination rénale et/ou biliaire Effets extra-pancréatiques discutés Inconvénients: prise de poids, hypoglycémies C. Thivolet, HCL - UCB Lyon 1

Inhibiteurs des a-glucosidases Compétiteurs enzymatiques des entérocytes Haute affinité pour le site de liaison des hydrates de carbone des a-glucosidases Réduisent l’absorption des glucides Acarbose, Miglitol, Voglibose Effet de réduction sur l ’HbA1C: -0,5 à 1% Inconvénients: tolérance digestive Monothérapie ou associations?

Insulino-sécrétagogues: glinides Stimulent la sécrétion d’insuline par un mécanisme différent des sulfamides Molécules dérivées de la phénylalanine Améliorent le pic précoce sécrétoire Demi-vie très courte, faible élimination rénale Repaglinide et nateglinide Monothérapie ou association avec biguanides?

Thiazolidine-diones: glitazones Liaison au récepteur g des PPAR, les rendant plus sensibles à l’action de l ’insuline Améliorent la sensibilité à l’insuline Diminuent les taux circulants d’insuline, d’AgL et de triglycérides Rosiglitazone et Pioglitazone en attente d’AMM avec efficacité comparable Monothérapie ou association avec biguanides? Effets secondaires: poids, hausse du C-LDL

Insuline Schémas mixtes: insuline intermédiaire au coucher - ADO Schémas à deux injections d ’insuline intermédiaire Schéma à 3 injections d’analogues rapides Inconvénients: prise de poids, hypoglycémies Insulinothérapie précoce ou après échec des ADO?

DIABETES Complications

COMPLICATIONS Aigues Chroniques Métaboliques infectieuses Microangiopathie Macroangiopathie Liées à l’insulinothérapie

Rétinopathie Concerne 70% des diabétiques après 10 ans Survenue fonction de l’équilibre glycémique du niveau tensionnel Parfois compliquée d’œdème maculaire d’hémorragies dans le vitré de diminution de l’acuité visuelle Importance de la prévention L’angiographie n’est pas systématique Traitement par Laser

Rein et diabète Stades CAT Microalbumine IEC Protéinurie, HTA Infections urinaires Contrôle TA antibiotiques Insuffisance rénale terminale Dialyse Greffes rein-pancréas

Neuropathie diabétique Neuropathie périphérique Neuropathie végétative

Neuropathie végétative Hypotension orthostatique Stase vésicale Stase gastrique Constipation Sécheresse cutanée dépilation

Pied diabétique Facteurs prédisposants Facteurs déclenchants Neuropathie périphérique Artériopathie infections Facteurs déclenchants Plaie Ampoule non soignée brûlures

Examen du pied Mycoses interdigitales et unguéales Ongles incarnés Hyperkératose têtes métatarsiennes Déformation de la voûte plantaire Examen de la peau (ampoules) Crevasses, peau sèche Pouls Sensibilité superficielle et profonde

Complications cutanées de l’insulinothérapie Hématomes après injection intra-musculaire Lipodystrophies Atrophiques hypertrophiques

Complications cutanées du diabète de type 1 Nécrobiose lipoïdique Bullose diabétique Rubéose du visage Maladie de Dupuytren Candidoses, furonculose

Prise en charge précoce Bilan annuel Objectifs thérapeutiques

Bilan et surveillance Eléments Fréquence HbA1C 3 mois Bilan lipidique Au moins 1/an créatinine Microalbumine Electrocardiogramme Doppler artériel En fonction Fond d’œil Au moins 1 fois/an Angiographie rétine

Grossesse et diabète Implique une prise en charge multidisciplinaire Contrôle glycémique indispensable dès la conception Traitement intensif Centres ayant de l ’expérience avec structure de réanimation néonatale

COMPLICATIONS Aigues Chroniques Métaboliques infectieuses Microangiopathie Macroangiopathie Liées à l’insulinothérapie

Acido-cétose diabétique Parfois inaugurale Le plus souvent chez des diabétiques connus Après arrêt de l’insuline Lors d’un épisode infectieux Après erreurs alimentaires PREVENTION TRAITEMENT AU STADE INITIAL

Hypoglycémies Liées le plus souvent à un surdosage volontaire ou non d’insuline Ne sont pas ressenties en cas de neuropathie végétative Danger des hypoglycémies nocturnes Rôle des sucres lents (prévention) et rapides (correction) Intérêt du glucagon

Complications infectieuses Terrain prédisposant Manifestations Cutanéo-muqueuses Digestives Urinaires ORL- dentaires

Diabète et grossesse Cours Module 2

Glycorégulation de la femme non diabétique Pendant la 1° partie de la grossesse Augmentation de l’insulinémie Augmentation de la sensibilité à l’insuline Pendant la 2° partie de la grossesse Insulinorésistance (HPL, progestérone, cortisol, leptine) Hyperinsulinisme réactionnel

Diabète et grossesse Diabète pré-gestationnel: type 1 ou type 2 Diabète gestationnel

Glycorégulation de la femme diabétique 1° moitié de la grossesse Tendance aux hypoglycémies et à la cétose 2° moitié de la grossesse Diabète pré-gestationnel: augmentation des besoins en insuline ou nécessité de mise en route de l’insulinothérapie Diabète gestationnel: hyperglycémie post-prandiale

Echanges foeto-maternels MERE FOETUS Glucose Glucose Acides aminés Acides gras libres Acides gras libres Corps cétoniques Glycérol Insuline Insuline

Complications HYPERGLYCEMIE MATERNELLE HYPERINSULINISME FOETAL Macrosomie Malformations Hypoxie Retard maturation pulmonaire Hypoglycémie néonatale

Malformations Plus fréquentes Liées à l’équilibre glycémique en début de grossesse Hyperglycémie et cétonémie interfèrent avec la fermeture du tube neural dans les 7 1° semaines de gestation Augmentation des fausses couches spontanés

Complications tardives Macrosomie fœtale poids de naissance > 4kgs Dystocie des épaules lors des accouchements par voie basse, paralysie du plexus brachial Hydramnios Hypotrophie fœtale Hypertrophie du septum inter-ventriculaire Détresse respiratoire et maladie des membranes hyalines

Complications néonatales Hypoglycémie Hypocalcémie Complications liées à la prématurité Prise en charge néonatalogique

Complications maternelles Hypertension artérielle Risque accru en cas de néphropathie préexistante Difficultés thérapeutiques du fait des contre-indications Risque de toxémie gravidique Rétinopathie Aggravation d’une rétinopathie préexistante Facteurs de risque Prévention et surveillance Néphropathie

Diabète et grossesse un exemple de prise en charge multi-disciplinaire Centres obstétricaux spécialisés Surveillance diabétologique/ mois Surveillance opthalmologique/ 3mois Autres avis spécialisés si besoin

Prise en charge diabétologique Programmation des grossesses: importance de l’information des jeunes femmes Equilibre du diabète à l’arrêt de la contraception Arrêt des traitement hypoglycémiant oraux et recours à l’insuline pour les diabètes de type 2 Traitement d’une rétinopathie

Surveillance obstétricale Echographie précoce (11SA) Recherche de malformations (20 à 22SA) Biométrie fœtale, placenta, volume du liquide amniotique Recherche de l’hypertrophie du SIV (32 à 34SA) Echographie-doppler du cordon Monitoring fœtal à partir de la 36° SA

Surveillance obstétricale Poids Tension artérielle Recherche microalbuminurie, protéinurie Surveillance créatinine

Le diabète modèle de pathologie chronique Cours Module 1

Une pathologie complexe Physiopathologie Maladie chronique Voies métaboliques Tissus cibles Risque vasculaire global Aspect multigénique Milieu psycho-social Prise en charge Croyances de santé Lieu de contrôle observance

Traitement intensif du diabète 1 Multi-injections d’insuline Equilibre entre apports alimentaires, activité physique et doses d’insuline Autocontrôle glycémique et protocole d’adaptation des doses objectifs individuels à évaluer contacts fréquents avec les soignants support psychologique

Aider les patients à gérer leur diabète Connaître les étapes d’acceptation et de prise en charge S’adapter à chaque étape traversée

Les étapes du déni du diabète 1 Choc initial La dénégation La révolte Le marchandage La tristesse, le retour sur soi L’acceptation La résignation, apprendre à faire avec

Les croyances de santé Vais-je faire une complication? Est-ce que ce diabète va être grave pour moi? Mon traitement est-il efficace? Mon traitement me fait-t-il du mal?

Pathologies hypophysaires

HYPOTHALAMUS HYPOPHYSE Anté-H Post-H ACTH LH, FSH TSH GH PRL VP, OC Ilot parathyroide Médullo surrénale Surrénales Gonades Thyroide foie TISSUS CIBLES

Adénomes hypophysaires Hypersécrétion d ’origine tumorale Déficits anté ou post-hypophysaires par compression de l ’hypophyse saine Syndrome tumoral Anomalies du champ visuel HTIC

Hyperprolactinémies

Manifestations cliniques Chez la femme: syndrome aménorrhée- galactorrhée Stérilité, troubles de la libido Chez la femme ménopausée: syndrome tumoral Chez l’homme: troubles de l’érection, syndrome tumoral Fréquence des macroprolactinomes

Etiologies de l’hyperprolactinémie anomalies de la tige pituitaire Section Infiltration compressions Médicaments: antidepresseurs, cimetidine, estrogénes, neuroleptiques Hypothyroidie Insuffisance rénale, cirrhose

Explorations Prolactinémie Tests dynamiques Bilan hypophysaire Basale, après 10mn de repos allongé Tests dynamiques Test TRH: non réponse en cas de prolactinome Stimulable dans les formes secondaires Bilan hypophysaire Champ visuel IRM

Conséquences des formes non traitées Liées à la tumeur Troubles visuels par compression du chiasma HTIC hypopituitarisme Liées à l’hyperprolactinémie Ostéoporose par effet anti-gonadotrope infertilité

Stratégies thérapeutiques Formes secondaires à identifier Traitement de la cause Traitement hypoprolactinémiant Prolactinomes Si macroprolactinome Chirurgie après traitement médical Si microprolactinome Traitement médical d’emblée Chirurgie à discuter dans le suivi

Traitement hypoprolactinémiants Agonistes dopaminergiques Bromocriptine (Parlodel): 2,5 à 10mg/j Carbergoline (Dostinex): 0,5 à 2mg/ S Quinagolide (Norprolac): 75 à 150mg/j

Traitement hypoprolactinémiant Débuter par de petites doses le soir Prévenir les effets secondaires Hypotension orthostatique Troubles digestifs Adapter la posologie en fonction De la prolactinémie Des effets secondaires Surveiller l’IRM après 6 mois de traitement

acromégalie

GRF SRIF _ + HYPOPHYSE GH R-GH FOIE IGF-BP IGF-1 R-IGF-1 TISSUS CIBLES

Acromégalie (clinique) Déformations des parties molles, maxillaire inférieur, organomégalie Acromégalo-gigantisme chez l ’enfant Sueurs Diabète HTA Pathologies ostéo-articulaires

Acromégalie (biologie) Augmentation de GH, IGF-1, IGF BP3 Non freination de GH au cours de l ’HGPO Adénomes mixtes GH-PRL ou GH-TSH, ACTH, ssa Déficits hormonaux associés

Acromégalie: traitements Chirurgical Médical Analogues de la somatostatine Agonistes dopaminergiques Radiothérapie conformationnelle

Insuffisances anté-hypophysaire

HYPOTHALAMUS HYPOPHYSE Anté-H Post-H ACTH LH, FSH TSH GH PRL VP, OC Ilot parathyroide Médullo surrénale Surrénales Gonades Thyroide foie TISSUS CIBLES

+ + + Exploration corticotrope Hypoglycémie ITT CRF CRF rhCRF ACTH Cortisol ACTH + rhCRF + ACTH + Composé S Métopyrone

Pan-hypopituitarisme Signes cliniques Asthénie, troubles sexuels Pâleur, atrophie de la peau et des phanères Régression des caractères sexuels Hypotension artérielle Signes biologiques Anomalies de tous les secteurs de l’anté-hypophyse

Pan-hypopituitarisme Déficit corticotrope ACTH, cortisol bas non stimulables par CRF, ITT ou métopyrone Déficit thyréotrope T3L, T4L, TSH bas non stimulables par le TRH Déficit gonadotrope Baisse de la testo chez l’homme et de E2 chez la femme avec LH, FSH basses et non stimulables par le LHRH Déficit somatotrope Baisse de GH et IGF-1 avec GH non stimulable par ITT, GRF, glucagon-propranolol

Etiologies Congénitales Acquises Tumeurs endocriniennes Tumeurs à developpement intra-sellaire ou comprimant la tige: craniopharyngiome, méningiome, métastases Causes inflammatoires, vasculaires Iatrogènes: chirurgie, radiothérapie

Traitements du pan-hypopituitarisme Secteur Thyréotrope Levothyrox Secteur gonadique Androtardyl 250mg IM, ou E2 Secteur corticotrope Hydrocortisone Secteur post-hypophysaire minirin Secteur somatotrope GH

Traitements par GH transition enfants - adultes Différences d’objectifs Chez l’enfant: gain statural Chez l’adulte: bénéfices sur - composition corporelle - métabolisme osseux - fonction cardio-vasculaire - qualité de vie

Pathologies de l’ADH

Actions de l’ADH Aquaporine ADH R Gs AC ADH R Gs AC AMPc PKA

L’ADH Provient d’une prohormone la neurophysine libérée par voie axonale dans la post-hypophyse Sécrétion régulée par des osmo-récepteurs hypothalamiques (pression osmotique) et des barorécepteurs (volémie) Agit au niveau de récepteurs V1: foie, anté- hypophyse, cerveau de récepteurs V2: néphron

Diabète insipide Impossibilité de réabsorption de l’eau au niveau distal du rein Syndrome polyuro-polydypsie Osmolarité urinaire basse avec impossibilité de concentrer les urines Deux formes distinctes: Diabète insipide neurogène Diabète insipide néphrogénique

Hypersécrétion d’ADH Tableau d’intoxication par l’eau Hyponatrémie Osmolarité plasmatique basse et ADH très élevée Tableau amélioré par la restriction hydrique (<500ml/24h) Cancers bronchiques, lésions du SNC, anesthésiques, opiacés, surdosage en ADH

Pathologies de la surrénale

Maturation de la POMC PC1 PC2 POMC bLPH NT JP ACTH gLPH bEND gMSH JP aMSH CLIP bMSH bEND 1-27

Insuffisances surrénales

Etiologies Primaires Secondaires Autoimmune Infectieuses Hémorragie bilatérale Métastases génétiques Secondaires Iatrogènes (Mitotane, corticoides) Insuffisances corticotropes

Tableau clinique forme périphérique Perte de poids Mélanodermie Hypotension artérielle Asthénie Hyponatrémie, hyperkaliémie, hypoglycémie Cortisol bas, ACTH haute

CAT devant une ISA Traitement hormonal Apports Hémisuccinate d’hydrocortisone 100mg toutes les 6 heures Apports Salé isotonique 9°/°° Glucosé 5% Surveillance de la kaliémie, apports de KCl au besoin Antibiothérapie si nécessaire

Traitement d’un déficit en glucocorticoides Hydrocortisone 10mg 20mg matin- 10mg midi Fludrocortisone 50mg matin et soir Carte d’information Prescrire une ampoule d’Hydrocortisone en cas de besoin Surveillance par recherche hypoTA orthostatique

ZG Cortico- stérone Cortisol 18OH CS ALDOSTERONE CHOLESTEROL PREGN 17OH DHEA SDHEA TESTO PROG 17-OH D4 E2 E3 21OHase DOC Composé S 11bOHase 3bol

Formes de déficits en 21OHase Formes classiques Virilisantes pures Perte de sel Formes non classiques Puberté précoce Acnée Hirsutisme Stérilité Fœtus Nourisson Enfant Adolescent Adulte

Hypercorticismes

Diagnostic positif clinique Obésité androïde Changement de la répartition des graisses Fragilité capillaire HTA Diabète Hirsutisme ostéoporose

Diagnostic biologique Hypokaliémie Cortisolémie augmentée le soir CLU ou cortisol salivaire du soir augmentés Non freinage du cortisol à 8h sous dectancyl Diagnostic étiologique Cortisol ACTH Freinage du cortisol sous Dexamethasone IV Cathétérisme des sinus pétreux

Hypercorticismes + CRF Cortisol ACTH CRF Cortisol ACTH CRF Cortisol Adénome surrénalien Mdie de Cushing Paranéoplasique

Hypercorticismes ACTH dépendants (80%) ACTH indépendants (20%) Adénome hypophysaire +++ Syndromes paranéoplasiques Kc du poumon Thymome Kc médullaire thyroidien ACTH indépendants (20%) Adénome Corticosurrénalome malin iatrogènes

Tumeurs surrénaliennes hypersécrétantes ALDOSTERONE CORTISOL CATECHOLAMINES ANDROGENES

CAT devant incidentalome surrénalien Kaliémie +/- Aldostérone Rénine Méthoxyamines plasmatiques SDHEA Cortisol 20h, cortisol salivaire 20h Si besoin Test de freinage du cortisol Dérivés méthoxylés urinaires

Arguments en faveur du corticosurrénalome malin Tumeur >6cm de diamêtre Sécrétion de cortisol et d’androgènes ou d’oestrogènes Aspect hétérogène Métastases (foie, poumons)

Aménorrhées

Axe gonadotrope LHRH Hypothalamus - + LH Hypophyse FSH - + E2 E2 D4 Prog E2 Ovaire Utérus

Explorations Hypothalamus Test au clomid LH Hypophyse Test au LHRH FSH Bloque l ’effet freinateur de E2 LH FSH Hypophyse Test au LHRH E2 D4 Prog Ovaire Utérus Test aux progestatifs

ZG Cortico- stérone Cortisol 18OH CS ALDOSTERONE CHOLESTEROL PREGN 17OH DHEA SDHEA TESTO PROG 17-OH D4 E2 E3 21OHase DOC Composé S 11bOHase 3bol

Stéroides ovariens Acétate Voie D4 Cholestérol Voie D5 Progestérone Pregnenolone 17OHpgn 17OHP D4-androst DHEA E1 testostérone E1 E2

Démarche diagnostique Antécédents gynécologiques Caractères sexuels secondaires pilosité Anomalies morphologiques Croissance et taille Troubles associés de l ’olfaction

Aménorrhée primaire Absence de règles à 15ans ou absence des caractères sexuels secondaires à 12ans Causes: Anomalies du développement du tractus génital Anomalies endocriniennes

Aménorrhées primaires (étiologie) Causes centrales Kallman- De Morsier Affection récessive liée à l ’X (mutation du gène KAL) Déficit en LHRH par défaut de migration neuronale Tumeurs (craniopharyngiome) Tumeurs hypophysaires Kystes de la poche de Rathke

Aménorrhées secondaires Grossesse Origine ovarienne Ovaires polykystiques (PCO) Tumeurs masculinisantes Carence oestrogénique Maladies hypothalamo-hypophysaires Avec hyperprolactinémie Sans hyperprolactinémie

Aménorrhées primaires (étiologie) Anomalies des androgènes: Déficit en testostérone: PHM 46XY Excès en androgènes: PHF 46XX résistance aux androgènes: PHM 46XY Causes périphériques Turner: 45X Résistance aux gonadotrophines PCO Dysgénésie gonadique

Aménorrhées secondaires

Ovaires polykystiques Excès pondéral, insulinorésistance Signes d’hyperandrogènie: hirsutisme, acnée Acanthosis nigricans LH élevée, explosive sous LHRH D4 androsténédione élevée Chute de la SBP

Ovaires polykystiques (PCO) - fréquence de l ’obésité - rôle de l ’insulinorésistance - anovulation - signes d ’hyperandrogénie - LH, D4, Testo libre en hausse - parfois hyperprolactinémie

Conséquences de l ’aménorrhée Symptomatiques liées à la carence oestrogénique (bouffées de chaleur) Ostéoporose Maladie cardio-vasculaire précoce L ’aménorrhée n ’est pas synonyme d ’infertilité

Inductions d ’ovulations Action centrale Clomid (nécessite une bonne imprégnation oestrogénique et l ’absence de déficit en LHRH) Pompe LHRH Action périphérique FSH recombinante

Hirsutismes Excès pilaire dans des zones androgéno-dépendantes Souvent associé à acnée et anomalies des règles Traduit habituellement une hyperandrogénie Hyperproduction d’androgènes Augmentation de la conversion périphérique

HYPOPHYSE LH FSH OVAIRES SURRENALE SDHEA DHEA D4 Testo DHT

Hirsutismes Formes congénitales: déficits en 21OHase Formes idiopathiques Formes acquises Ovaires polykystiques Cushing Prolactinome, hypothyroidie Thécomes iatrogènes

Examen Degré de l’hirsutisme Imprégnation en androgènes Poids et répartition des graisses Examen peau Bilan biologique: Testo L, 17OHPro, LH, FSH, D4, DHEAS + bilan secondaire

Traitements Hormonaux Symptomatiques Antiandrogènes Progestatifs à activité anti-androgènes Agonistes LHRH Symptomatiques Épilation électrique, laser