Service de Néonatalogie La ventilation invasive nécessite-t-elle une sédation systématiquement? Dr.Valérie Godart Hôpital U.L.B.Erasme Service de Néonatalogie Colloque Douleur 18/10/2018

Introduction La douleur augmente l’excitabilité dans la moelle épinière -> stress -> hyperglycémie, acidose lactique, catabolisme et apoptose Augmente RC, TA, et variabilité du RC et TA -> diminue le flux cérébral Ces mécanismes entrainent une hémorragie cérébrale -> leucomalacie périventriculaire

Introduction Une douleur intense augmente la mortalité et morbidité dans NIC Douleur impacte le développement cérébrale, mauvais développement de la substance blanche -> QI bas Diminue développement moteur Diminue la croissance du poids et de la taille American societies et European societies: tout acte douloureux nécessite un traitement pharmacologique ou non pharmacologique

Introduction Faut-il une sédation/analgésie lors d’une ventilation invasive? -> Réponse controversée : - Le faite d’être intubé es ce douloureux? - Effets secondaires des analgésiques

EUROPAIN: Etude réalisée dans 243 NICU dans 18 pays européens: 1746/2142 (82%) nouveau-nés ventilés recevaient une analgésie 43% morphine 29% fentanyl 10% sufentanyl 25% midazolam Sedation and analgesia practices in neonatal intensive care units (EUROPAIN): results from a prospective cohort study. Carbajal and al. Lancet 2015 Oct;3(10):796-812.

Ventilation et douleur

Les adultes rapportent, qu’être intubés, est inconfortable et douloureux surtout au moment des aspirations endotrachéales 1 prématuré sur 3 nécessite une intubation

Prématurés de 24sem0/7 à 31sem6/7 Etude réalisée à Israël : les prématurés qui subissent le plus de stress et de douleur ont-ils un développement cérébral plus pauvre? Prématurés de 24sem0/7 à 31sem6/7 Evaluation entre 9 et 18 mois d'âge corrigé avec the griffith mental development scales (GMDS) Evaluer la douleur: neonatal infant stressor scale (niss) et le nombre effraction cutané cumulative pain-related stress and developmental outcomes among low-risk preterm infants at one year corrected age. Morag and al.early human development 109 (2017) 1-5

17 enfants intubés ont reçu du fentanyl 3 en continu 14 en bolus 

Evaluation de l’impact du SBP et NISS sur le score GMDS chez prématurés intubés Plus le prématuré a un score élevé de SBP ou NISS plus bas est son score GMDS à 12,5mois d’âge corrigé. Cette corrélation existe après contrôle des facteurs confondants L’exposition au fentanyl n’a pas de corrélation avec GMDS

Etude sur la conductance du flux nerveux lors d’un acte douloureux 32 nouveau-nés de 34 à 39 semAG; poids moyen: 2495g, ventilation invasive entre 2ème et 6ème jour Mesure lors d’aspiration dans le tube et lors de prises de sang Sédatés par fentanyl (2-3µg/kg/h) et midazolam 0.2mg/kg/h Mesure de la fluctuation de l’oscillation lors de la conductance du flux nerveux à la peau > 0.33/sec -> douleur Objective assessment of pain-related stress in mechanically ventilated newborns based on skin conductance fluctuations J Karpe and al. Aneaesthesiology intensive therapy 2003 vol45 134-137

Ventilation: 0.20/sec Aspiration: 0.33/sec Prise de sang: 0.35/sec -> différence significative

CCL de cette étude: nécessité d’administrer un bolus si acte douloureux

Effets indésirables des analgésiques

Début année 2000 -> grandes études y compris American societies recommandaient d’administrer un opioïde lors d’une ventilation invasive sans préciser la dose, la durée et quel opioïde administré Depuis plusieurs études ont été réalisées et montrent différents effets secondaires -> la question se pose

Morphine: 30% d’hypotension artérielle surtout si hypotension préexistante moins d’hypotension artérielle avec fentanyl et donne moins d’hémorragie intraventriculaire car relâche moins d’histamine Les opioïdes activent les récepteurs GABA-a et inhibent les récepteurs NMDA. Ces 2 récepteurs jouent un rôle capital dans le développement et la maturation du cerveau Agissent sur la synaptogénèse -> apoptose exagérée Détruisent les cellules de Purkinje dans cervelet ce qui entraîne des troubles cérébelleux

Comparaison densité neuronale et nombres de neurones chez le rat après administration de morphine 10mg/kg ou d’un placebo (solution saline) lors de la période de gestation Effects of opiates on neuronal development in the rat cerebral cortex. Seatriz and al. Brain research bulletin vol 30 pp.523-527, 1993

Critiques: Voir si l’apoptose induite par l’analgésie concerne des neurones qui étaient destinés à mourir ou si elle concerne des neurones qui étaient destinés a faire partie du réseau cérébral final Etude sur animal extrapolé à des humains fait débat Pic neurogénèse chez humain 28 à 33 semAG (supposition en fonction du poids du cerveau) - rat 7 à 10j de vie Dose plus importante chez animal Animal reçoit une analgésie sans douleur ni chirurgie. La douleur engendre aussi une apoptose -> analgésie + douleur diminue apoptose cellulaire?

Etude canada 2016: Relation entre une exposition à la morphine chez les grands prématurés et la croissance du cervelet et cérébrale. Relation avec le développement neurologique à 18 mois d'âge corrigé 136 prématurés de 24 à 32 semAG. IRM cérébrale pour les mesures. Echelle de Bayley III à 18 mois pour le développement cognitif. Echelle de Peabody developmental motor scale 2sec edition pour le développement moteur Une plus grande dose de morphine diminue de 5.5% le volume du cervelet (significatif). Accentuation en enlevant les facteurs confondants comme les corticoïdes La croissance du cervelet est très vulnérable en période néonatale. De 24 semaines AG au terme le cervelet augmente 5x de volume Smaller cerebellar growth and poorer neurodevelopmental outcomes in very prterm infants exposed to morphine. Zwicker and al. J.pediatr. 2016 may;172: 81-87

Pas de différence pour le volume cérébral. Plus grande dose de morphine -> plus de déficits moteurs (P<0.001) et de troubles cognitifs (P<0.006) Association avec diminution du cervelet et cérébral pour les troubles moteurs

230 enfants <30 semaines AG et <1250g Etude USA et Australie: Effet de la morphine sur la croissance cérébrale et le développement neurologique à 2 et 7 ans 230 enfants <30 semaines AG et <1250g A 2 ans: pas de différence significative du développement cognitif et moteur. Par contre, les parents rapportent plus de troubles dysfonctionnels. A 7 ans: pas de différence de volume cérébrale et pas différence pour le développement cognitif et moteur. La différence pour les troubles fonctionnels n’est plus présente Dans cette étude, une petite dose de morphine est administrée par rapport aux autres études -> pas d’ES Neonatal morphine exposure in very preterm infants – cerebral development and outcomes. Steinhorn and al. J Pediatr. 2015 may; 166(5): 1200-1207

NEOPAIN (étude internationale USA, UK, France, Suède) effet de la morphine chez les prématurés intubés 898 en ventilation invasive - 449 morphine ( dose de charge 100µg/kg puis 10, 20, 30 µg/kg/h en fct de l’AG) - 449 placebo Effects of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial. KJS Anand and al. The lancet vol 363 may22 2004

Score douleur (confort scale ou pipp) Pas de différence significative lors de la ventilation sans manœuvre Douleur diminuée significativement dans le groupe avec morphine (P<0.001) par rapport placebo pendant les aspirations endotrachéales

Pas de différence en ce qui concerne le décès, les hémorragies cérébrales ou les leucomalacies périventriculaires si morphine en continu ou placebo.

- La dose du bolus de morphine est au libre choix du clinicien - Différence significative pour décès et hémorragies cérébrales lorsque le prématuré reçoit des bolus de morphine

Augmentation des hypotensions artérielles chez le prématuré lorsque celui-ci reçoit un bolus de morphine supérieur à 10µg/kg/h Les lésions cérébrales sont probablement causées par les modifications du flux cérébral suite à des hypotensions cérébrales

Neopain: midazolam vs morphine vs placebo Moins de douleur avec midazolam (P=0.002) pendant les aspirations endotrachéales qu’avec placebo Plus d’hémorragies intraventriculaires, de leucomalacies périventriculaires et plus de décès (32vs24%) avec midazolam par rapport au placebo mais pas significatif. Une dose de 200µg/kg/h donne une hypotension chez 27 à 45% des prematurés -> diminue l’index d’oxygénation et le débit sanguin cérébral

Morphine dose de charge 100µg/kg puis 10kg/kg/h 7 j Etude aux Pays-Bas: effet de la morphine chez les prématurés pendant une ventilation invasive Effet de la morphine vs placebo en ce qui concerne la douleur, les hémorragies, la leucomalacie périventriculaire et décès Morphine dose de charge 100µg/kg puis 10kg/kg/h 7 j 150 prématurés: 77 reçoivent morphine et 73 placebo Routine morphine infusion in prterme newborns who received ventilatory support Simons and al. JAMA november 12,2003-vol290, No18

- Score douleur (vas) non validé pour les prémas, il est difficile de mesurer la douleur des prémas pdt la ventilation invasive car il n’existe pas de gold standard - Pas de différence significative en ce concerne la douleur

- Pas de différence en ce qui concerne les hémorragies ni sur les lésions cérébrales - CCL de l’étude: donner de la morphine d’office ne prévient pas de la douleur ni ne protège des lésions cérébrales

suivi à 5 ans Effet Morphine reçue pendant la prématurité pendant ventilation invasive sur le développement neurologique à 5 ans 90 sur les 150 de l’étude initiale QI moyen 94 avec morphine et 100 avec placebo -> différence significatif vision, comportement, douleur chronique et qualité de vie -> pas de différence significative. 10/48 (20%) QI moins de 85 et 5/41 (12%) placebo(significatif) QI abaissé lorsque le prématuré a reçu des bolus ou de la morphine pendant une longue période Long-term effects of routine morphine infusion in mechanically ventilated neonates on children’s functioning: five-year follow-up of a randomized controlled trial. De Graaf and al. Pain 152 (2011) 1391-1397

Critères: QI, vision, comportement, réalisation d’une action Suivi à 8-9 ans même population Critères: QI, vision, comportement, réalisation d’une action Parents et enseignants trouve que le groupe morphine a moins de problème pour réaliser ou planifier une action (différence significative) Le reste pas de différence significative Does neonatal morphine use affect neuropsychological outcomes at 8 to 9 years of age? De graaf and al. Pain.154(3): 449-458 mar2013

Et le fentanyl?

- 1 groupe placebo + bolus de fenta Etude italienne: Supériorité du fentanyl en continu en terme d’efficacité et de sécurité par rapport au bolus de fentanyl chez les prématurés en ventilation invasive Étude randomnisée, en double aveugle, <32 semaines AG - 1 groupe fenta continu 1µg/kg/h+ bolus de fenta 1µg/kg en 30 min - 1 groupe placebo + bolus de fenta Efficacité mesurée avec les scores EDIN et PIPP 64 prématurés dans groupe fentanyl et 67 dans groupe placebo Besoin bolus identique dans les 2 groupes Efficacy and safety of continuous infusion of fentanyl for pain control in preterm newborns on mechanical ventilation. Ancora and al. J Pediatr.2013; 163: 645-651

Score edin > 6: 10.6% placebo contre 6.8% fentanyl (P=0.03) Pipp est superieur dans groupe placebo par rapport au groupe fentanyl p<0.05 Le temps d’intubation est plus long dans groupe le fentanyl par rapport au groupe placebo (p=0.042) Il y a également un retard d’émission méconiale dans le groupe fentanyl Pas de différence pour hémorragies intraventrivulaire et leucomalacie périventriculaire, L’alimentation entérale totale n’est pas retardée, pas de différence pour hypotension

Conclusion de cette étude: Administrer du fentanyl en continu avec bolus diminue surtout les douleurs aigues mais augmentent certains effets indésirables Fentanyl agit sur le centre respiratoire, et la mobilité intestinale (retard d’émission méconiale) Tolérance rapide avec fentanyl, pas plus de 7jours

Suivi de ces mêmes enfants à 24 mois d'âge corrigé Evaluation suivant: Griffiths mental developmental scales Score du quotient de développement est plus bas chez groupe fentanyl que placebo p=0.024 Score pour la coordination visuelle est plus bas dans groupe fentanyl P=0.002 L’étude est continuée afin d’évaluer l’impact moteur et cognitif Follow-up at the corrected age of 24 months of preterm newborns receiving continuous infusion of fentanyl for pain control during mechanichal ventilation Ancora and al. Pain 2017 may; 158 (5) : 840-845

103 prématurés de <30sem AG Etude aux USA: Effet du fentanyl sur volume cérébral et sur développement neurologique 103 prématurés de <30sem AG Douleur évaluée avec scores de douleur, IRM à terme et test de développement à 2 ans Fentanyl: dose cumulative moyenne : 3µg/kg, dose reçue 1µg/kg/h à 5µg/kg/h moyenne 2 jours Pas de différence pour le développement neurologique à 2 ans Brain injury and development in prterm infants exposed to fentanyl McPherson and al. Ann pharmacother. 20158 dec; 49(12):1291-1297

- Plus la dose de fentanyl est d’importante -> plus d’hémorragies cérébelleuses même après le retrait des facteurs confondants - Plus la dose cumulative de fentanyl est grand plus il y a des risques de lésions cérébrales (toutes hémorragies cérébrales) - Limitations: rétrospectif, observationnel, petits échantillons, autres anesthésiants

Existe-il d’autres alternatives?

Dexmedetomidine analgésique et sédatif sans agir sur le centre respiratoire Agoniste sélectif du récepteur alpha-2, diminue libération de la substance P

48 patients (24 par groupe) <36 semaines AG Etude 0'Mara et al. (Caroline du Nord) 2012 Comparaison Dexmédétomidine et fentanyl 48 patients (24 par groupe) <36 semaines AG Dose dexdor: bolus: 0,5µg/kg maintien: 0,3µg/kg/h possibilité d'augmenter de 0,1µg/kg/h toutes les 12h Sevrage dexdor: 0,1µg/kg ttes le 12 à 24h Dexmedetomidine versus standard therapy with fentanyl for sedation in mechanically ventilated premature neonates. O’mara and al. J Pediatr Pharmacol Ther. 2012 Jul;17(3):252-62

Dose moyenne dexdor: 0,6µg/kg/h (0,3-1,2µg/kg/h) Moins besoin d'associé un autre sédatif (lorazépam) (54,1%vs16,5%, P<0,0001) Pas de différence hémodynamique dans les 2 groupes Diminution du tps intubation avec dexdor (14,4jvs28,4j; p<0,001) Passage méconium plus rapide (7,5jvs22,4j P<0,0002) Alimentation entérale complète plus rapide (26,8jvs50,8j; P<0,0001) Moins de sepsis (48%vs88%) Pas de différence significative pour leucomalacie périventriculaire et hémorragies intraventriculaire

Conclusion

Les opioïdes sont efficaces contre la douleur lors d’une ventilation invasive. L’administration en continu prévient de la douleur lors d’un acte invasif (aspiration, prélèvements, …) Commencer avec la plus petite dose possible et éviter les bolus Suivre correctement la douleur à l’aide des scores de douleur et adapter le traitement si besoin

Associer des moyens non médicamenteux: NIDCAP, peau à peau, parler, chant, musique, lait maternel Utiliser une ventilation synchronisée Eviter le plus possible les actes douloureux Nouvelles molécules prometteuses comme dexmedetomidine mais nécessite encore des études et ne connait pas les effets sur le long terme

Questions – commentaires Merci