Cholangite sclérosante primitive Chapitre I Cholangite sclérosante primitive Dr Éléonora De Martin (Villejuif) Dr Sara Lemoinne (Paris)

Déclaration publique de liens d’intérêts Le Pr Vincent Leroy déclare avoir des liens d’intérêts avec Abbvie, BMS, Gilead, Janssen et MSD (consultant), Intercept. Le Dr Sara Lemoinne déclare avoir des liens d’intérêts avec Intercept. Le Dr Éléonora De Martin déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas Pharma (consultant), Intercept.

Association entre âge, sexe, type de maladie hépatique, MICI et évolution de la CSP Étude rétrospective, multicentrique, 37 centres en Europe, Amérique du Nord et Australie Objectif principal : déterminer les facteurs de risque de TH/décès chez les patients atteints de CSP Survie cumulée sans transplantation hépatique Années 5 10 15 20 40 60 80 100 < 20 ans 21-30 ans 31-40 ans 42-50 ans 51-60 ans > 60 ans Survie cumulée sans transplantation hépatique Années 5 10 15 20 40 60 80 CSP des petits canaux Sdr de chevauchement CSP/HAI CSP classique p < 0,003 p < 0,001 p < 0,001 (global) p < 0,004 Survie cumulée sans transplantation hépatique Années 5 10 15 20 40 60 80 Femme Homme Survie cumulée sans transplantation hépatique Années 5 10 15 20 40 60 80 Maladie de Crohn Colite indéterminée Absence de MICI Colite ulcéreuse Les données existantes sur l’évolution de la cholangite sclérosante primitive (CSP) dérivent d’études monocentriques ou régionales. Cette étude multicentrique (37 centres en Europe, Amérique du Nord et Australie) a inclus 7 121 patients atteints de CSP, suivis entre janvier 1980 et décembre 2010. L’objectif principal était de déterminer les facteurs liés à la survie sans transplantation hépatique (TH). L’objectif secondaire consistait à identifier les facteurs liés à la survenue de cancer hépatobiliaire/pancréatique. Le pourcentage de patients transplantés ou décédés à 5, 10, 15 et 20 ans était de 20,2 %, 37,0 %, 52,3 %, et 63,6 %, respectivement, avec une survie médiane sans transplantation de 14,5 ans. Le pourcentage de patients qui ont développé un cancer à 5, 10, 15 et 20 ans était de 7,1 %, 10,9 %, 16,0 %, et 21,6 %, respectivement. L’analyse multivariée de régression de Cox a identifié comme facteur de risque indépendant pour la TH ou le décès ainsi que le développement d’un cancer, l’âge avancé et comme facteurs protecteurs le sexe féminin, une CSP des petits canaux et une maladie de Crohn comparativement à une colite ulcéreuse, une colite indéterminée ou l’absence de MICI. Il faut reconnaître que l’étude est rétrospective et réalisée sur une longue période au cours de laquelle les critères de TH ont changé. De plus, la fréquence de cholangiographie était différente selon les centres, et la coloscopie de dépistage n’était pas réalisée avec les mêmes critères dans tous les centres. Néanmoins, cette étude a le mérite d’avoir classé les patients selon une combinaison de facteurs de risque phénotypiques précis pouvant limiter l’hétérogénéité dans les cohortes étudiées et fournir une évaluation plus objective de l'efficacité thérapeutique dans des groupes de patients spécifiques. p < 0,001 (tous) p < 0,01 p = ns (tous) Meilleure survie sans TH chez les patients plus jeunes et les femmes Meilleure survie sans TH chez les patients avec CSP des petits canaux et maladie de Crohn D’après Weismüller TJ et al., Gastroenterolgy 2017;152:1975-84, actualisé

Nouveaux marqueurs diagnostiques de la CSP et du cholangiocarcinome Cholangiocarcinome (CCA) : complication de la CSP de diagnostic difficile Objectif : identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques de la CSP et du CCA par analyse métabolomique du sérum n = 20 (pour chaque groupe) Sujets sains CCA CHC CSP CCA versus CSP 102 métabolites 6 AA AC BA Cer ChoE CMH DG oxFA FSB LPC LPE LPI MUFA NAE PC PE PI PUFA SFA SM ST TG Métabolite AUC SEN (%) SPE (%) PC PC (34:3) PC (14:0/16:1) 0,970 0,855 100 65 80 95 PE PE (16:1/0:0) 0,948 90 LPC 0,933 0,908 0,895 0,893 0,878 0,868 0,845 75 70 60 ChoE ChoE (18:3) 0,877 CA 19-9 0,601 40 5 4 p = 0,001 -log10 (p-) 3 p - = 0,01 2 Le diagnostic du cholangiocarcinome (CCA) reste un challenge, surtout chez les patients avec cholangite sclérosante primitive (CSP). Le but de cette étude était d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques en réalisant une analyse métabolomique du sérum de patients atteints de cholangiocarcinome, comparativement à des contrôles sains, des patients avec carcinome hépatocellulaire (CHC) et des patients avec CSP. Les résultats ont permis d’identifier des métabolites, avec une bonne performance diagnostique pour le diagnostic de CSP versus contrôle sain et de CCA versus CSP. En conclusion, cette étude propose de nouveaux marqueurs diagnostiques qu’il faudra valider sur de plus larges groupes de patients. Critique : cette étude n’a pas inclus de patients avec CSP + cholangiocarcinome, or c’est chez les patients avec CSP que le diagnostic de CCA est le plus difficile ! p = 0,05 1 -4 -2 2 4 log2 (fold-change) Cette étude propose de nouveaux marqueurs diagnostiques pour la CSP et le cholangiocarcinome EASL 2018 - D’après Macias RIR et al., abstr. PS-129, actualisé

Nouveau score pronostique pour la CSP Objectif : construire un nouveau score pronostique fondé sur une large population à partir de paramètres facilement disponibles Méthode : création du score par modèle de régression de Cox, dans une cohorte de dérivation (n = 692), puis validation du score dans une cohorte de validation externe (n = 264) 100 % Indice pronostique = (0,323 × type CSP) + (0,018 × âge au diagnostique) – (2,485 × albumine) + (2,451 × plaquettes) + (0,347 × ASAT) + (0,393 × PAL) + (0,337 × bilirubine totale) Type de CSP : gros canaux = 1; petits canaux = 0 ASAT, PAL et bilirubine totale sont exprimées en n x valeur supérieure de la normale, transformé en log de 10 Albumine et plaquettes sont exprimées en n x valeur inférieure de la normale, transformé en log de 10 75 % Probabilité de survie 50 % 5 ans La plupart des modèles pronostiques pour la cholangite sclérosante primitive (CSP) ont été établis à partir de patients issus de centres tertiaires (universitaires, centres de transplantation) et ne sont donc pas adaptés à tous les patients atteints de CSP. Le but de cette étude était donc de construire un nouveau score pronostique reposant sur une large population de patients atteints de CSP tout-venant et en utilisant des paramètres facilement accessibles. Pour ce faire, les paramètres au diagnostic de CSP ont été collectés rétrospectivement dans une cohorte de dérivation de 692 patients CSP néerlandais. Parmi ces patients ont été inclus des CSP des petits canaux biliaires et des syndromes de chevauchement. En analyse par modèle de régression de Cox, les variables identifiées comme significativement prédictives de la survie sans TH étaient les suivantes : type de CSP, âge au diagnostic, albumine, plaquettes, ASAT, PAL et bilirubine totale. Un score a été créé en incluant ces 7 variables. Ce score permettait de prédire la survie sans TH à 5, 10 et 15 ans. Les résultats ont été confirmés dans la cohorte de validation de 264 patients britanniques. De plus, ce score conservait une bonne performance pronostique lorsqu’il était calculé à distance du diagnostic, au fur et à mesure du suivi. 25 % 10 ans 0 % 1 2 3 4 15 ans Indice pronostique final Le score Amsterdam-Oxford permet de prédire la survie sans TH D’après de Vries EM et al., Gut, 2017, actualisé

Surveillance des tumeurs hépatiques chez les patients atteints de CSP Étude rétrospective, monocentrique, de 1995 à 2015, incluant 830 patients suivis pour CSP Objectif principal : intérêt de la surveillance du cancer hépatobiliaire Surveillance du cholangiocarcinome (CCA) : imagerie + marqueurs tumoraux 1 fois/an 51 % des patients sous surveillance Cholangiocarcinome : 78 % ; carcinome hépatocellulaire : 21 % ; cancer de la vésicule biliaire : 6 % Régression risque-concurrence Courbes de survie de Kaplan-Meier 0,8 1 Sans surveillance (n = 39) p (logrank) < 0,001 0,7 0,9 0,8 0,6 0,7 0,5 Taux de survie après un diagnostique de cancer hépatobiliaire 0,6 Surveillance Incidence cumulée 0,4 0,5 0,3 Surveillance (n = 40) 0,4 0,3 0,2 0,2 Sans surveillance 0,1 0,1 La cholangite sclérosante primitive (CSP) est un facteur de risque établi pour le cholangiocarcinome (CCA) et pour le cancer de la vésicule biliaire (CaVB). Les recommandations suggèrent de réaliser une échographie annuelle pour le dépistage du CaVB, mais l’utilité du dépistage pour le CCA ou le carcinome hépatocellulaire (CHC) n’a pas été démontrée. Le but de cette étude était d’évaluer l’impact de la surveillance du CCA, du CHC et du CaVB chez les patients atteints de CSP, sur les résultats cliniques, en particulier la survie. L’étude a inclus 830 patients suivis à la Mayo Clinic (États-Unis), entre 1995 et 2015, avec un suivi au moins ≥ à 1 an. Dans cet hôpital, à partir de 1995, il y a eu la mise en place d’un programme de surveillance par échographie, scanner ± IRM ± cholangiopancréatographie de résonance magnétique + Ca 19-9 pour le dépistage du CCA, une échographie tous les 6-12 mois pour le dépistage du CaVB, et une imagerie tous les 6-12 mois pour le dépistage du CHC chez les patients cirrhotiques. Ce programme n’a pas été adopté par tous les médecins, ce qui a permis la constitution d’un groupe contrôle. Le diagnostic tumoral a été établi chez 79 patients : 78 % CCA, 21 % CHC, 6 % CaVB. Parmi ces patients, 51 % étaient dans le programme de surveillance. Les patients sous surveillance versus sans surveillance avaient une survie à 5 ans significativement meilleure, et la probabilité de développer des complications liées au CaVB (récidive/décès) était significativement inférieure. En conclusion, le dépistage des cancers hépatobiliaires améliore les résultats chez les patients atteints de CSP. Il faut noter que l’étude est rétrospective, le groupe sans surveillance n’a pas été bien caractérisé, et les deux groupes ne sont pas homogènes. Cependant, il s’agit d’une étude de vraie vie sur une large population, avec un long suivi. 2 4 6 8 10 12 14 16 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Années Sans surveillance Surveillance Nombre à risque 39 40 6 20 2 7 1 Années Les patients sous surveillance versus sans surveillance ont : une probabilité significativement inférieure de développer des complications du cancer (récidive ou décès) à 5 ans une meilleure survie à 5 ans D’après Ahmad HA et al., Hepatology 2017;67(6), actualisé

Apport de la FISH pour l’analyse cytologique du brossage biliaire chez les patients atteints de CSP Cholangiocarcinome : complication de la CSP de diagnostic très difficile FISH : fluorescence in situ hybridization, haute sensibilité mais faible spécificité Objectif : analyse de la performance diagnostique d’un algorithme utilisant la technique FISH, si cytologie atypique ou suspecte, chez 208 patients atteints de CSP Sensibilité % (IC95) Spécificité % PPV % NPV % Précision % CCA 80 % (52-96 %) 96 % (92-98 %) 60 % (36-81 %) 98 % (95-100 %) 95 % (91-97 %) Analyse restreinte aux patients avec diagnostic confirmé par TH, résection chirurgicale ou biopsie 74 % (55-88 %) 89 % (70-98 %) 76 % (61-87 %) CCA + DHG 83 % (59-96 %) 82 % (63-94 %) 75 % (51-91 %) 82 % (69-92 %) CCA + DHG + DBG 78 % (56-93 %) 91 % (72-99 %) 90 % (68-99 %) 81 % (61-93 %) 85 % (71-94 %) Performance diagnostique de la FISH chez les patients avec cytologie suspecte et pas de lésion tumorale visible sur l’imagerie (n = 61) 100 % (72-100 %) 84 % (71-93 %) 58 % (34-78 %) 100 % (92-100 %) 87 % (76-94 %) 100 % (77-100 %) 55 % (23-83 %) 74 % (49-91 %) 100 % (54-100 %) 80 % (59-93 %) 94 % (73-100 %) 71 % (29-96 %) 90 % (67-99 %) 83 % (36-100 %) 88 % (69-97 %) La technique d’hybridation in situ en fluorescence (FISH) a été réalisée seulement si le brossage biliaire revenait atypique ou suspect. L’endpoint était le diagnostic final retenu à 12 mois du brossage biliaire. La performance de cet algorithme était satisfaisante. Pour le diagnostic de cholangiocarcinome (CCA) ou de dysplasie de haut grade (DHG) sans lésion visible à l’imagerie (entouré en rose), la VPP était de 74 % et la VPN de 100 %. CCA : cholangiocarcinome ; DHG : dysplasie de haut grade ; DBG : dysplasie de bas grade Cet algorithme a une bonne performance diagnostique pour la détection du cholangiocarcinome EASL 2018 - D’après von Seth E et al., abstr. THU-200, actualisé

Impact des statines sur le pronostic de la CSP Un effet bénéfique des statines est suggéré au cours des maladies chroniques du foie Objectif : évaluer l’impact d’un traitement par statines sur la mortalité, la transplantation hépatique (TH) et la survenue de complications hépatiques au cours de la CSP Méthode : analyse de registres nationaux suédois  2 914 patients avec CSP + MICI Mortalité toute cause n = 2 914 Mortalité et TH n = 2 794 Complications hépatiques n = 2 809 AUDC 1,04 (0,87-1,25) 1,34 (1,12-1,62) 3,10 (2,36-4,07) Statines 0,68 (0,54-0,88) 0,50 (0,28-0,66) 0,53 (0,36-0,80) AINS 0,86 (0,72-1,02) 0,82 (0,68-0,99) 0,87 (0,68-1,62) ASA 0,99 (0,80-1,21) 2,16 (1,72-2,70) 3,35 (2,46-4,55) Antibiotiques 1,70 (1,27-2,29) 2,27 (1,70-3,05) 3,03 (2,09-4,41) Antimycotiques 2,78 (2,24-3,44) 3,13 (2,48-3,94) 1,74 (1,20-2,51) Métronidazole 1,27 (1,06-1,53) 1,20 (0,99-1,47) 1,58 (1,23-2,03) Azathioprine 0,66 (0,52-0,84) 0,65 (0,50-0,83) 0,80 (0,60-1,08) Stéroïdes 1,94 (1,60-2,34) 2,14 (1,75-2,60) 1,28 (1,00-1,65) Les complications hépatiques étaient les suivantes : cancer hépatobiliaire et rupture des varices œsophagiennes. Analyse des registres suédois sur les causes de décès, les motifs d’hospitalisation et la prescription de médicaments. N’ont été inclus que les patients avec cholangite sclérosante primitive (CSP) et maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Ces résultats sont impressionnants car ils montrent un risque diminué de décès, de transplantation hépatique (TH) et de complications hépatiques chez les patients traités par statines. Toutefois, il y a un énorme biais : les patients qui reçoivent des statines ont une maladie du foie moins grave que ceux qui ne reçoivent pas de statines. En effet, la perturbation des tests hépatiques va souvent représenter une contre-indication à l’instauration d’un traitement par statines. De plus, lorsque la maladie du foie est à un stade avancé (cirrhose décompensée ou angiocholite à répétition), le médecin en charge du patient (hépatologue) n’a pas comme priorité d’apprécier le risque cardiovasculaire du patient et encore moins de surveiller son LDL-cholestérol. Au contraire, si la maladie du foie est stable et asymptomatique, alors le généraliste va s’occuper du risque cardiovasculaire. Autre remarque importante : ce tableau montre une augmentation du risque de mortalité et des complications associées au traitement par antibiotiques (flèche rouge). Or, nous n’allons pas conclure que c’est le traitement par antibiotiques qui entraîne l’aggravation de la maladie hépatique, c’est un biais car le traitement par antibiotiques est un marqueur de maladie hépatique symptomatique (angiocholite, hospitalisation). De la même façon, les statines sont un marqueur de maladie hépatique peu sévère. Nous ne pouvons donc pas conclure : effet pour les statines et biais pour les antibiotiques ! Les statines sont associées à un risque diminué d’événements hépatiques chez les patients atteints de CSP EASL 2018 - D’après Stokkeland K et al., abstr. PS-128, actualisé

Modification des PAL (%) Effet de l’acide nor-ursodésoxycholique* chez les patients atteints de CSP nor-ursodésoxycholique : AUDC avec un groupe méthylène en moins, efficacité supérieure à l’AUDC (amélioration biologique et histologique) dans un modèle animal de CSP Objectif : évaluer l’efficacité biologique et la tolérance du nor-ursodésoxycholique chez les patients CSP Méthode : essai de phase II incluant 159 patients dans 38 centres européens NorAUDC 500 mg (n = 39) NorAUDC 1 000 mg (n = 41) NorAUDC 1 500 mg (n = 39) Placebo (n = 40) Naïf d’AUDC ou après pause de 8 semaines Placebo norAUDC 500 mg/j norAUDC 1 000 mg/j norAUDC 1 500 mg/j + 1,2 % -10 Screening Suivi Randomsation - 12,3 % -20 - 17,3 % Modification des PAL (%) -30 - 26 % Temps Le seul traitement actuellement disponible pour les patients atteints de cholangite sclérosante primitive (CSP) est l’acide ursodésoxycholique (AUDC). Or, ce traitement n’a pas montré d’efficacité en termes d’amélioration concernant la survie des patients (seulement une amélioration biologique). C’est pourquoi de nouveaux traitements sont nécessaires. L’acide nor-ursodésoxycholique est un AUDC dont la chaîne a été raccourcie d’un groupe méthylène. Son mécanisme d’action est un peu différent de l’AUDC : encore plus hydrophile, encore plus procholérétique et anti-inflammatoire. Dans une étude menée sur un modèle animal de CSP (souris MDR2 KO), le nor-urso a montré une efficacité supérieure à l’AUDC en termes d’amélioration biologique et histologique. L’objectif de cette étude était donc d’évaluer l’efficacité et la tolérance du nor-urso chez les patients atteints de CSP. Il s’agissait d’une étude de phase II, incluant 159 patients dans 38 centres européens. Certains patients n’avaient jamais reçu d’AUDC (une minorité), d’autres avaient déjà été traités par AUDC, mais l’AUDC avait été arrêté au moins 8 semaines avant l’inclusion dans l’étude. À l’inclusion, les patients ont été randomisés en 4 groupes : 1 groupe placebo et 3 groupes nor-urso à différentes doses. La durée du traitement était de 12 semaines. Le critère de jugement principal était la diminution du taux de phosphatase alcaline (PAL) par rapport à l’inclusion. Les 3 groupes de patients recevant le nor-urso ont montré une diminution significative de PAL, comparativement à l’inclusion. Cette diminution de PAL était dose-dépendante. C’était également le cas pour les GGT, ASAT et ALAT. Il n’y avait pas d’effet indésirable spécifique rapporté mais une très bonne tolérance (en particulier pas de modification du prurit). Ces résultats encourageants justifient donc la réalisation d’un essai de phase III, avec le nor-urso à la dose de 1 500 mg/j chez les patients atteints de CSP. Un essai de phase III est actuellement en cours. Il reste à évaluer l’effet du nor-urso sur d’autres marqueurs, tels que l’histologie ou l’élastométrie. Jour - 70 - 14 - 2 4 semaines -40 S2 S4 S6 S8 S10 S12 S16 -50 Le nor-ursodésoxycholique diminue significativement le taux de PAL avec une bonne tolérance * En développement D’après Fickert P et al., J Hepatol 2017;67(3):549-58, actualisé

Effet de l’acide obéticholique* chez les patients atteints de CSP OCA : AMM chez les patients atteints de CBP en adjonction à l’AUDC si réponse incomplète, ou en monothérapie si mauvaise tolérance à l’AUDC Objectif : évaluer l’efficacité biologique et la tolérance de l’OCA chez les patients atteints de CSP Méthode : essai de phase II incluant 77 patients dans 12 centres Placebo OCA 1,5-3 mg OCA 5-10 mg Randomisation (n = 77) Titration, si toléré -50 Placebo Screening 3 mg OCA Modification des PAL (%) -100 1,5 mg OCA 5 mg OCA 5 mg OCA -150 L’acide obéticholique (OCA), agoniste FXR, a montré une efficacité biologique chez les patients avec cholangite biliaire primitive (CBP). L’OCA a maintenant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) chez les patients avec CBP, soit en association à l’acide ursodésoxycholique (AUDC) en cas de réponse incomplète à l’AUDC, soit en monothérapie en cas de mauvaise tolérance à l’AUDC. L’OCA pourrait également être efficace au cours de la cholangite sclérosante primitive (CSP) puisqu’il diminue la cholestase (réduit la synthèse des acides biliaires et augmente la sécrétion biliaire). L’objectif de cette étude était donc d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’OCA chez les patients atteints de CSP. Il s’agissait d’une étude de phase II, incluant 77 patients, dans 12 centres européens et américains. La moitié des patients étaient sous AUDC. À l’inclusion, les patients ont été randomisés en 3 groupes : 1 groupe placebo et 2 groupes OCA à 1,5 et 5 mg/j. Après 12 semaines, en cas de bonne tolérance, la dose était augmentée à 3 et 10 mg/j, respectivement. Le critère de jugement principal était la diminution du taux de phosphatase alcaline (PAL) par rapport à l’inclusion. Le groupe traité à la dose de 5 mg a montré une diminution de PAL à 12 et 24 semaines significativement supérieure à celle observée dans le groupe placebo. Une diminution significative de la GGT était également notée. Les résultats étaient similaires entre patients avec AUDC et sans AUDC, mais chez les patients sous AUDC, la diminution de la PAL induite par l’OCA était moindre. Effet indésirable de l’OCA : prurit plus fréquent et plus sévère que dans le groupe placebo. Il reste à évaluer l’effet de l’OCA sur d’autres marqueurs tels que l’élastométrie. 12 semaines 12 semaines -200 p = 0,017 p = 0,043 Semaine 12 Semaine 24 Effet indésirable le plus fréquent : prurit L’OCA diminue significativement les PAL chez les patients CSP * En développement AASLD 2017 - D’après Kowdley KV et al., actualisé

Védolizumab* : absence d’efficacité dans la CSP Étude rétrospective, multicentrique (11 centres), International PSC Study Group, chez les patients atteints de CSP et MICI traités par védolizumab Chez 47 % des patients, le védolizumab a été arrêté pour absence d’efficacité sur les MICI dans la plupart des cas p = 0,0356 ** Changement PAL (× ULN) ALAT 12 300 8 200 PAL (x ULN) ALAT (U/l) 4 100 Analyse de Wilcoxon Le védolizumab (VDZ) semble une option thérapeutique pour le traitement de la cholangite sclérosante primitive (CSP) compte tenu du fait qu’il cible les lymphocytes intestinaux qui ont été liés à la physiopathologie de la CSP. Le VDZ a prouvé son efficacité dans les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), mais très peu de données sur l’effet du VDZ chez les patients atteints de CSP/MICI sont actuellement disponibles. Il s’agit d’une étude menée par l’International PSC Study Group qui a inclus, au total, 60 patients atteints de CSP/MICI dans 11 centres, en Europe et Amérique du Nord. La durée médiane du traitement par VDZ était de 363 jours (intervalle : 14-2609), et 47 % des patients ont dû arrêter le traitement : 75 % pour absence d’efficacité. Les données sur la réponse endoscopique au VDZ étaient disponibles chez 44 patients. Une amélioration endoscopique a été observée chez 57 % d’entre eux. L’absence de changement du taux médian de phosphatase alcaline (PAL) entre l’inclusion et la dernière visite de suivi a été mise en évidence. Seulement 8,8 % des patients ont eu une baisse de 40 % de PAL à la dernière visite. De plus, une augmentation statistiquement significative du taux d’ALAT entre la visite d’inclusion et la dernière visite de suivi a été observée. Au final : le VDZ semble avoir une efficacité modérée sur les MICI chez les patients atteints de CSP/MICI. En revanche, il n’a pas d’effet sur la CSP (tendance à l’augmentation de PAL et des ALAT). Les modifications des paramètres biologiques sont probablement dues à l’histoire naturelle de la CSP. Jour 0 Dernier suivi Jour 0 Dernier suivi * En développement Timepoint sous VDZ Timepoint sous VDZ Inclusion Dernier suivi p Médiane PAL 1,42 × ULN 1,56 × ULN 0,086 Équivalent PAL 170,4 IU/l 187,2 IU/l Inclusion Dernier suivi p Médiane ALAT 40 IU/l 56 IU/l 0,0039 Pas d’impact sur les PAL Augmentation minime des ALAT EASL 2018 - D’après Williamson K et al., abstr. PS-134, actualisé

Absence d’amélioration des PAL NGM282*, analogue du FGF19, améliore la synthèse des acides biliaires, l’atteinte hépatique et la fibrose dans la CSP (1) Étude de phase II, multicentrique, randomisée, contrôlée, en double aveugle, versus placebo (1:1:1) : 67 patients randomisés Objectif principal : amélioration des PAL entre le début et S12 de traitement Moyenne PAL (U/l) Inclusion Semaine 12 500 p = 0,22 450 p = 0,78 409 p = 0,73 400 383 356 355 354 351 350 300 PAL (U/l) 250 200 150 La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie hépatique inflammatoire, cholestatique et progressivement fibrotique, pour laquelle il n’y a pas actuellement de traitement efficace. Le NGM282 est un analogue synthétique non tumorigène du Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19), ayant 95 % d’homologie avec le FGF19 humain (1, 2). C’est un agent expérimental en développement pour les maladies chroniques du foie qui régule puissamment l'homéostasie des acides biliaires médiée par le CYP7A1, comme démontré par plusieurs modèles précliniques, avec une réduction des lésions hépatobiliaires et de la fibrose (3). Aujourd’hui, plus de 400 sujets, comprenant des patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP) et de stéatohépatite non alcoolique (NASH) ont été traités. De plus, une étude de phase II chez les patients atteints de CBP a démontré une réduction de C4, PAL et transaminases après 28 jours de traitement (4). Ce travail a inclus 67 patients atteints de CSP selon les critères de l’EASL et des PAL > 1,5 × ULN à l’inclusion. Les patients avec des sténoses dominantes, une maladie des petits canaux biliaires, un syndrome de chevauchement avec hépatite auto-immune et cirrhose compensée ont été inclus. L’objectif principal était le changement de PAL entre l’inclusion et la semaine 12 de traitement. Les objectifs secondaires étaient la tolérance et les changements des marqueurs biologiques de synthèse des acides biliaires, des lésions hépatiques et de la fibrose. Références 1. Zhou M, Wang X, Phung V et al. Separating tumorigenicity from bile acid regulatory activity for endocrine hormone FGF19. Cancer Res 2014;74:3306-16. 2. Luo J, Ko B, Elliott M et al. A nontumorigenic variant of FGF19 treats cholestatic liver diseases. Sci Transl Med 2014;6:247ra100. 3. Zhou M, Learned RM, Rossi SJ et al. Engineered fibroblast growth factor 19 reduces liver injury and resolves sclerosing cholangitis in Mdr2-deficient mice. Hepatology 2016;63:914-29. 4. Marlyn J et al., Mayo, AASLD 2015 abstr. 106. 100 50 Placebo (n = 20) 1 mg (n = 21) 3 mg (n = 21) L’utilisation de l’AUDC n’a pas d’impact sur la réponse au traitement à 2 semaines Absence d’amélioration des PAL * En développement EASL 2018 - D’après Hirschfield G et al., abstr. LBO-002, actualisé

Moyenne de changement du score ELF NGM282*, analogue du FGF19, améliore la synthèse des acides biliaires, l’atteinte hépatique et la fibrose dans la CSP (2) PRO-C3 p = 0,023 29,5 (21,6) p = 0,094 p = 0,049 30 0,1 26,7 25 26,1 0,07 20,4 (18,5) p = 0,058 0,0 24,2 20 - 0,1 Moyenne de changement du score ELF PRO-C3 (ng/ml) 15 - 0,29 14,2 (29,5) p = 0,017 - 0,2 10 - 0,37 - 0,3 5 - 0,4 1 3 6 9 12 Semaines L’absence de réduction de phosphatase alcaline (PAL) après 12 semaines de traitement a été observée. Cependant, une réduction significative du C4 et des acides biliaires sériques a été trouvée. De plus, une amélioration significative des transaminases a été mise en évidence avec la dose de 3 mg de NGM282, comparativement au placebo. Une réduction du score de fibrose ELF (Enhanced Liver Fibrosis) ainsi que du PRO-C3 a été démontrée. Pour rappel, le PRO-C3 est un fragment propeptidique du procollagène de type III, dérivé du clivage pendant la déposition de la matrice extracellulaire, et il est considéré comme un marqueur sérique de la formation de la matrice et de la réponse des fibroblastes. Il n’y a pas de différence en termes de tolérance par rapport au placebo. Les effets indésirables le plus souvent retrouvés étaient les suivants : diarrhée, selles fréquentes et réaction au niveau du point d’injection. En conclusion : le NGM282 n’a pas d’impact sur la PAL dans la cholangite sclérosante primitive (CSP). Cependant, il inhibe la synthèse des acides biliaires, améliore les marqueurs biologiques d’inflammation hépatique et les marqueurs de la réponse fibroblastique. L’amélioration du PRO-C3, du score ELF et des transaminases soutient la mise en place d’études de plus longue durée avec le NGM282, en particulier un focus sur l’impact du traitement sur la fibrose hépatique. Placebo (n = 20) 1 mg (n = 21) 3 mg (n = 21) Placebo (n = 20) 1 mg (n = 21) 3 mg (n = 21) Amélioration significative du PRO-C3 (réduction de la synthèse du collagène et fibrogènes) et du score ELF Un effet antifibrosant direct qui reste à confirmer * En développement EASL 2018 - D’après Hirschfield G et al., abstr. LBO-002, actualisé