ETAT DE MAL EPILEPTIQUE TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE Tomescu Cecilia DESC Réanimation Médicale Clermont-Ferrand, juin, 2008

EME DEFINITION « Crises » Temps? OMS 1973 : «  un état caractérisé par une crise d’épilepsie qui persiste suffisamment longtemps ou qui se répète à des intervalles suffisamment brefs pour créer une condition fixe et durable » OMS 1973 «  la durée de la condition épileptique est anormalement prolongée et expose à un risque vital ou fonctionnel » Conférence de consensus 1995 Pratique: EME = trois crises successives sans reprise de conscience ou lorsqu’une activité convulsive continue se prolonge au-delà de 5 à 10 minutes. « crise de durée supérieure à 30 mn ou répétition de crises sans retour à la conscience » Epilepsy Foundation of America 1993 « syndrome de menace »: crises convulsives en séries, avec reprise de conscience intercritique

EME CLASSIFICATION Classification des états de mal épileptiques (EME) basée sur la classification des crises épileptiques (d'après Gastaut ) États de mal généralisés - État d'absence (« petit mal status », EME généralisé à expression confusionnelle) - EME myoclonique - EME clonique - EME tonique - EME généralisé tonico-clinique - EME atonique États de mal partiels - EME partiel simple (EMPS) : sans altération de la conscience - EMS somatomoteur - EMS somatosensitif, sensoriel - EMS végétatif - EMS à symptomatologie psychique - EME partiel complexe avec altération de la conscience - EME partiel secondairement généralisé États de mal non classés

EME CLASSIFICATION Classification en fonction des problèmes de dg positif et de pronostic immédiat ( Thomas  ). Problèmes Problèmes diagnostiques pronostiques États de mal convulsifs (G, P, PSG)  - EME tonico-clonique généralisé d'emblée (G) - +++ - EME tonico-clonique généralisé secondairement (PSG) - +++ - EME partiel somatomoteur, avec ou sans marche jacksonnienne (P) - ++ - EME tonique (G) ± +++ - EME myoclonique (G) ± - - Syndrome de Kojevnikoff (épilepsie partielle continue) (P) + - États de mal non convulsifs (G, P) - EMNC non confusionnels (sans altération de la conscience)  - EME partiels simples (P) (somatosensitifs, visuels, aphasiques, etc.) +++ - - EMNC confusionnels (avec altération de la conscience)  - États d'absence (G) +++ - - EME partiel complexe temporal (P) +++ ++ - EME partiel complexe frontal (P) +++ ? États de mal subclinique larvé (G) +++ +++ P = partiel, G = généralisé, SG = secondairement généralisé

EME CLASSIFICATION EME convulsif Traitement immédiat sans atteindre EEG Dg différentiel: syncopes convulsivantes/ troubles du rythme ou conduction, accès de décérébration, manifestations de conversion hystérique EME larvé «  subtle status epilepticus » Clonies localisées oculopalpébrales, faciales ou distales Troubles de consciences isolés Si doute: EEG en urgence 2 circonstances: 1: évolution d’un EME non ou insuffisamment traité avec épuisement musculaire 2: contexte de coma, quelle qu’en soit son origine EME myoclonique Myoclonies et altération de la conscience Témoin d’une souffrance cérébrale non épileptique: anoxique, toxique, métabolique, infectieuse

EME CLASSIFICATION EME non convulsifs : Partiels complexes: frontal, temporal Généralisés: état de mal d’absence ( <5% EME) États de mal des patients comateux Clinique Syndrome confusionnel fluctuant Troubles de la vigilance Automatismes Troubles du comportement Indication d’EEG en urgence Rechercher: troubles métaboliques, intox, sd sevrage Lowenstein DH. Clinical and EEG features of status epilepticus in comatose patients. Neurology, 1992

EME DIAGNOSTIC EEG Activité rythmique continue focalisée ou généralisée, à début/fin brusque

EME PHYSIOPATHOLOGIE Déclenchement de l’EME Déséquilibre entre systèmes excitateurs ( glutamate, aspartate) et inhibiteurs ( déficit en GABA) Facteurs extra synaptiques: conc ioniques extra-cell ( Ca, K, Mg) Modifications des réseaux neuronaux

EME PHYSIOPATHOLOGIE Phase I Métabolisme cérébral DSC Glycémie GABA Ttt efficace Phase I Métabolisme cérébral DSC Glycémie Lactates Température TA Conséquences Phase II Décompensation Glutamate Perte d’efficacité du ttt Abolition de l’autorégulation vasc cérébrale Hypoxie lactates hypoglycémie dyskaliémie Acidose métabolique et respiratoire Défaillance hépatique, rénale, cardiaque Lésions neuronales excitotoxiques Mort neuronale: Hippocampe Thalamus néocortex PIC Ischémie cérébrale Œdème cérébrale

EME TRAITEMENT Relation entre la durée de l’EME et la réponse a un ttt de première ligne Lowenstein 1993

EME TRAITEMENT Maintien des fonctions vitales Liberté des voies aériennes O2, IOT si coma Abords veineux Corriger: hypoglycémie, hyperthermie Vit B1 chez l’alcoolique Recherche des facteurs déclenchants ( 62% ) Arrêt intempestif ou sous-dosage anti-épileptiques Sevrage alcoolique, BZD, barbituriques Toxiques: OH, cocaïne, amphétamine Recherche étiologie Hypoxie, hypoglycémie, hypo Na, hypo Ca, Fièvre Médicaments: théophylline, tricycliques Pathologie neurologique aigue, chronique

EME TRAITEMENT Objectif: Antiépileptique idéal Atteindre le plus rapidement possible les conc cérébrales des AE Maintenir les conc efficaces jusqu’à cessation des crises Antiépileptique idéal Spectre d’activité large et puissant Forme iv et orale Marge thérapeutique large entre efficacité et effets secondaires Demi-vie: optimale Pas d’effet indésirable aigu Pharmacocinétique linéaire Faible liaison aux protéines plasmatiques Pas d’interaction médicamenteuse

EME TRAITEMENT BZD: diazépam, clonazépam Dose de charge Délai d’action Rapidité d’action Première intention ds EME convulsif généralisé: efficacité 80-90 % Efficacité moindre: formes partielles, EME tonique Dose de charge Délai d’action Durée d’action Dépression respiratoire Dépression cardiaque Diazépam 10-20mg 1-3 mn 15-30mn modérée Clonazépam 1-2 mg 6-8 h Prise en charge de l’état de mal épileptique, XV ème conférence de consensus de la SRLF, 1995

EME TRAITEMENT Phenytoine, posphenytoine Dose de charge Délai d’action EME tonicoclonique généralisé Cinétique non-linéaire Intervalle thérapeutique étroit Entretien: 7-10 mg/kg EA: hypotension artérielle, troubles du rythme CI: insuffisance coronarienne, bradycardie, BAV Dose de charge Délai d’action Durée d’action Dépression respiratoire Dépression cardiaque Phénytoine 18mg/kg 10-30 mn 12-24 h absence marquée Prise en charge de l’état de mal épileptique, XV ème conférence de consensus de la SRLF, 1995

EME TRAITEMENT Phénobarbital Dose de charge Délai d’action Largement utilisé Effets anticonvulsivants dépendants de la dose Cinétique linéaire Marge thérapeutique large Entretien: 5mg/kg Effets dépresseurs respiratoires et neurologiques à doses importantes Étude randomisée: phénobarbital versus diazépam-phénytoine: pas de différence( Shaner MD, Neurology, 1988) Dose de charge Délai d’action Durée d’action Dépression respiratoire Dépression cardiaque Phénobarbital 10-20mg/kg <20 mn 6-48 h Modérée modérée

EME TRAITEMENT Valproate de sodium: à évaluer Dose de charge Prise en charge de l’état de mal épileptique, XV ème conférence de consensus de la SRLF, 1995 Dose de charge Délai d’action Durée d’action Dépression respiratoire Dépression cardiaque Valproate de sodium 15-20mg/kg 12-20 mn 24 h absence modérée

EME TRAITEMENT Anesthésiques barbituriques:Thiopenthal, pentobarbital Réservés aux EME réfractaires Toutes les études: rétrospectives, non comparatives Nécessite VM, soutien hémodynamique Arrêt de crises?, « burst suppression »? Dose de charge Délai d’action Durée d’action Dépression respiratoire Dépression cardiaque Thiopenthal 3,5mg/kg Puis 50 mg/ 5mn 1-2 mn brève Très marquée

EME TRAITEMENT Mesures générales Premier temps ( 0 à 30 mn ) Liberté des voies aériennes O2, IOT si coma Abords veineux Corriger: hypoglycémie, hyperthermie Vit B1 chez l’alcoolique Premier temps ( 0 à 30 mn ) BZD: diazépam voie rectale –enfants BZD: diazépam/ clonazépam iv –adultes AE action prolongée simultanément: phénitoine, phénobarbital XVème Conférence de consensus SFAR, 1995 Delgado-Escueta AV, N Engl J Med 1982 Bleck TD, Clin Neurophamacol, 1991

EME TRAITEMENT Deuxième temps ( 30 à 50 mn): Augmenter posologie des AE si persistance EME Troisième temps ( 50 à 80 mn) Thiopental sous VC Alternatives: association des AE longue durée, clométhiazole, autres anesthésique non-barbituriques XVème Conférence de consensus SFAR, 1995 Delgado-Escueta AV, N Engl J Med 1982 Bleck TD, Clin Neurophamacol, 1991

EME TRAITEMENT Anti-oedémateux: Vit B1 Sulfate de magnésium Tumeurs cérébrales Péri-op neurochirurgie Vit B1 alcoolique Sulfate de magnésium éclampsie

EME TRAITEMENT Autres produits: EME réfractaires Clométhiazole Pas d’étude comparatif EME tonico-cloniques, EME partiel, EME d’absence Lidocaine EME tonico-cloniques, EME partiels simples Épileptogène à fortes doses Anesthésiques non barbituriques Topiramate

EME TRAITEMENT: Quai neuf depuis 1995 ? 13 ans déjà … Valproate de sodium Propofol Midazolam

EME TRAITEMENT Valproate de sodium  Valproate is an effective, well-tolerated drug for treatement of status epilepticus/serial attack in adults. Osler KB et al ,Acta Neurol Scand 2001 41 patients, après échec BZD, efficacité 76% cas, pas d’effets adverse majeur Randomozed study of intravenous valproate and phenytoine in SE. Puneet A, Seizure 2007 100 patients réfractaires au BZD, pas de différence significative: taux de succès, RA, complications pdt hospitalisation, état neurologique a la sortie Intravenous valproate as an innovative therapy in seizure emergency situations including SE-experience in 102 adult patients. Peters C, Seizure 2005 Taux succès: 85,6, pas des RA majeurs ( taux inférieur par rapport a la phenytoine et phénobarbital)

EME TRAITEMENT Propofol et midazolam Propofol et Midazolam in traitement of refractory SE. Prasad A, Epilepsia 2001 Rétrospective, 14 patients, taux de succès 64% et 67%, pas de différence significative entre les deux… Propofol treatement of refractory SE: a study of 31 episodes. Rossetti A, Epilepsia 2004 Rétrospective, 31 épisodes, adm concomitante des autres AE ( BZD, autres)… Treatement of RSE with Pentobarbital, Propofol or Midazolam: A Systematic Review. Claasen J, Epilepsia 2002 28 études, 193 patients ( 1970-2001), Pento: moins des récidives précoces, moins des changement thérapeutique, plus d’hTA

EME TRAITEMENT Surveillance Clinique EEG EEG continu + video simultané Dosage de concentrations plasmatiques des AE Traitement préventif des récidives: attention aux interactions médicamenteuses Traitement symptomatique: remplissage, catécholamines, prévention de complications de réanimation

EME REFRACTAIRE Refractory generalised convulsive SE: a guide to traitement.KalviainenR, CNS Drugs 2005 Bzd Phénytoine/phénobarbital/Valproate Pentobarbital AG: propofol, midazolam

EME MYOCLONIQUE POST-ANOXIE CEREBRALE Prognosis following Postanoxic Myoclonus SE. Hui AC, Eur Neurol 2005 18 patients, 16 décès, 2 états végétatifs Outcome from coma after cardiopulmonary resuscitation: relation to seizure and myoclonus.Krumholz A, Neurology 1988 SE an independent outcome predictor after cerebral anoxia. Rossetti A, Neurology 2008 Mécanisme différent Résistant aux AE habituels Pentothal Dg mort encéphalique ?! Curares?

EME PRONOSTIC Ages extrêmes Caractère asymétrique latéralisé des convulsions Durée EME plus d’une heure (mortalité multipliée par 7) Complications systémiques Ttt inadaptés Predictors and Prognosis of RSE treated in a neurological intensive care unit. Hallkamp M, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 ( 83 patients, facteurs mauvais pronostic: encéphalite, hyponatrémie RSE, Meyer S, Arch Neurol 2002, 74 patients, rétrospectif, mauvais pronostic: SE non convulsives, SE focales

CONCLUSION Pronostic extrêmement grave a court terme Traitement urgent