Fonction surrénalienne et réanimation J Morel Saint-Etienne

Introduction Corticoïdes et états infectieux Années 80 fortes doses courte période Années 90 « low dose » période plus longue Axe hypothalamus-hypophyse-surrénale Sécrétion cortisol, aldostérone et déhydroépiandrostérone Fonction surrénalienne et infection

Axe normal Cortisone (foie et rein) Liaison récepteur spé type II Action cellulaire Facteur transcriptionnel Cooper M. N Engl J Med 2003 p727-734

Réponse adaptée au stress Perte du Cycle circadien Production×6 Augmentation du cortisol libre Cortisone Cooper M. N Engl J Med 2003 p727-734

Insuffisance surrénalienne du patient agressé et albumine Cooper M. N Engl J Med 2003 p727-734

Origine de l’atteinte de l’axe Hypophyse Métyrapone - - Cholestérol 11β-déoxycortisol Cortisol Annane D. Am J Respir Crit Care Med 2006 p 1319-1326

Origine de l’atteinte de l’axe Etomidate -

Origine de l’atteinte de l’axe L’étomidate Plusieurs études retrouvent sur mortalité avec l’étomidate Étomidate pour patients les plus graves? Quelle alternative? (kétamine) Aucune étude randomisée étomidate versus? dans le sepsis

Origine de l’atteinte de l’axe L’étomidate 100 patients de chirurgie cardiaque sous CEC Étomidate versus propofol Randomisée double aveugle Test ACTh (12, 24, 48h après étomidate) Objectif I: conso drogues vaso-actives Objectifs II: durée blocage Reynaud M SFAR 2009

Origine de l’atteinte de l’axe L’étomidate Durée du blocage de l’axe: H12 H24 H48 Groupe étomidate 100%* 85%* 22% Groupe propofol 41% 25% 11% *p<0,05 groupe étomidate vs groupe propofol Consommation drogues vaso-actives Analyse Kaplan-Meier: Reynaud M SFAR 2009

Actions des glucocorticoïdes Effets métaboliques Augmentation de la glycémie Néoglucogénèse, Résistance à l’insuline Protéolyse et fonte musculaire Effets cardiovasculaires Effets immunologiques et anti inflammatoires

Effets cardiovasculaires Oppert M Crit Care Med 2005 p2457-2464

Effets cardiovasculaires Annane D BMJ 2004

Réponse au test et amélioration cardiovasculaire Marik P. Crit Care Med 2008 1937-1948

Effets cardiovasculaires Etude rétrospective 52 patients en choc septique Pas étomidate Amélioration hémodynamique si réduction de 50% des drogues vasoactives dans les 3 jours après introduction corticoïdes Comparaison avec définitions basée sur cortisolémie Morel J. Intensive Care Med 2006 p1184-1190

Effets cardiovasculaires Mécanismes Augmentation de la sensibilité aux agents vasoconstricteurs (catécholamine, angioII) Augmentation transcription des récepteurs Ullian M. Cardiovascular research 1999 p55-64

Effets cardiovasculaires Mécanismes Effets sur NOS Keh D. AJRCCM 2003 p512-520

Effets immunologiques et anti inflammatoires Action sur toutes les cellules de l’immunité Nombreuse études in vitro Inhibent la synthèse ou l’action des cytokines pro inflammatoires (IL1, IL6,TNF…) Freine la production de facteurs anti inflammatoires « compensateurs » (IL10, récept soluble TNF, TGFß)

Cytokines pro inflammatoires Keh D. AJRCCM 2003 p512-520

Cytokines anti inflammatoires Keh D. AJRCCM 2003 p512-520

Immunité Hydrocortisone diminue l’expression HLA-DR qui est basse chez les patients en sepsis par rapport au volontaires sains. Cette baisse est transitoire suivie d’un rebond à l’arrêt des corticoïdes Keh D AJRCCM 2003 p512-520,

Evaluation de la fonction surrénalienne en réanimation Cortisolémie élevée n’est pas synonyme de bonne fonction surrénalienne Cortisol T0 ∆max Mortalité ≤34µg/dL >9µg/dL 26% 34µg/dL ou > 34µg/dL ≤9µg/dL 67% 82% Annane D. JAMA 2000 p1038-1045

Evaluation de la fonction surrénalienne en réanimation Test hypoglycémie (insuline) Métyrapone Stimulation ACTh Cortisol T0 avant ACTh (Synacthéne®) Cortisol T30 et T60 ∆ max=Tmax-T0 Gold standard

Evaluation de la fonction surrénalienne en réanimation Test ACTh (Synacthéne®) Dose ACTH? 250µg (supra physiologique) 1µg Quelle cortisolémie? Basale, post stimulation, ∆mx, cortisol libre Quel seuil?

Evaluation de la fonction surrénalienne en réanimation Cortisol libre 66 patients de réanimation (18sepsis) 36 avec albumine<25g/l 30 avec albumine>25g/l 33 volontaires sains Cortisol total et libre Basal et après stimulation Hamrahian A. N Engl J Med 2004 p1629-1638

Pb dosage cortisol libre plasmatique Dissociation cortisol total/cortisol libre est plus marquée si albuminémie <25g/l Pb dosage cortisol libre plasmatique Hamrahian A. N Engl J Med 2004 p1629-1638

Evaluation de la fonction surrénalienne en réanimation Quel seuil? Valeur test ACTh par rapport à un gold standard( métyrapone) 105 patients septiques 44patients sans sepis 32 volontaires sains Cortisol total et libre basal et après stimulation Annane D. Am J Respir Crit Care Med 2006 p1319-1326

En utilisant le test de stimulation à la métyrapone comme référence: -cortisol basal<10µg/dl ou ∆max <9µg/dl meilleur seuil -cortisol post ACTh >44µg/dl et ∆max 16,8µg/dl excluent le diagnostic Annane D. Am J Respir Crit Care Med 2006 p1319-1326

Corticothérapie Effets secondaires? Sprung C New Engl J Med 2008 p111-124

Corticoïdes et effet sur la mortalité Marik P. Crit Care Med 2008 1937-1948

Corticoïdes en pratique Faut-il les utiliser? Oui Qui traiter? Patient en choc septique (échec remplissage et drogues vaso-actives) Quand traiter? Probablement assez précocement -Après « early goal directed therapy »

Corticoïdes en pratique Comment traiter? hydrocortisone 200mg/j ± bolus 100mg Au moins 7j et diminution progressive Association avec fludrocortisone? Place des tests?

Conclusion Corticoïdes continuent à être largement utilisés au cours du choc septique Définir des critères d’arrêt de la corticothérapie Biologique Hémodynamique

Cytokines pro inflammatoires Inhibition IL-1, IL-6,TNFα,INFγ… Cytokines anti inflammatoires Augmentation IL-10,TGF-β, recept soluble TNF Migration cellules inflammation Inhibition chemokine (MCP-1,IL-8,MIP-1α) Stimulation MIF Autres facteurs inflammation Inhibition NOS2, cyclooxygénase Récepteur de membrane Inhibition CD14 macrophage Inhibition moll adhésion (ICAM, ECAM…) Apoptose Activation apoptose neutrophile et LymphoT Prigent H Critical care 2004 p122-129

Choc<72H HSHC 50mg/6h 5j Puis 50mg/12h J6 à J8 Puis 50mg/j J9 à J11 499 patients inclus contre 1000 prévus (pb de recrutement) Objectif I: Mortalité J28 patients non répondeurs

Comment expliquer les différences? Pas de fludrocortisone Délais inclusion (8h pour Annane)/administration HSHC plus long Patients med/chir Patient moins grave mortalité attendue 30% (50% pour calcul effectif)