ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: généralités et pharmacocinétique P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 31076 TOULOUSE cedex Update: Avril 2012

Anti-inflammatoires STEROIDIENS AINS AINS géné 2

LES AINS : historique La poudre d'écorce de saule La saliciline (Leroux,1827) Acide acétylsalicylique ou aspirine (Dreser,1899) Phénylbutazone (1949) Action anti-prostaglandine de l'aspirine (Vane, 1971) Utilisation en médecine vétérinaire (1980) Découverte des COX-2 (1986) AINS géné 3

Classification des AINS utilisés en MV

Les AINS classiques utilisés chez les animaux Ac. carboxylique Ac. méthane sulfonanilide Ac. énolique A.S.A Ac. propionique Ac. fénamique Pyrazolés Ac. niflumique Ac. tolfénamique Flunixine méglumine Ac. méclofénamique Nimésulide Phényl- butazone OXICAMS (Méloxicam) Ibuprofène Kétoprofène Carprofène Védaprofène Aspirine Ac. acétique Elténac AINS géné 4

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 1 - Les salicylés et leurs esters Aspirine (A. acétylsalicylique) Acétylsalicylate de lysine (Vétalgine®) Salicylate de soude AINS géné 6

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 2 - Acide propionique : les profènes Kétoprofène (Ketofen® , Merial) Carprofène (Rimadyl® , Pfizer) Védaprofène (Quadrisol®, Intervet) Ibuprofène (Algosedal®, TVM) AINS géné 7

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 3 - Acide Fénamique (Fénamates) Ac. tolfénamique (Tolfédine®, Vetoquinol) Flunixine (Finadyne®, Intervet) Ac. méclofénamique ( Dynoton®, Biovet) AINS géné 8

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 4 - Acide acétique Eltenac (Telzenac®, Intervet) AINS géné 9

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acide énolique) Pyrazolés - Phénylbutazone (Equipalazone® ,Dechra) seules restent commercialisées les formes orales, les formes injectables ayant été interdites fautes de LMR; les formulations par voie orales ont été néanmoins maintenues car la PBZ est le seul AINS à avoir une indication fourbure Oxicams - Méloxicam (Métacam® , Boehringer) AINS géné 10

Paracétamol (Acétaminophène) Analgésique Antipyrétique Peu Anti-inflammatoire Traitement de l’arthrose Utilisé chez le porc en association avec un antibiotique (doxycycline) Contrindication chez le chat (toxique) la fraction non conjuguée est transformée en un métabolite oxydé toxique; traitement avec acétylcysteine comme précurseur de glutathione

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire Coxib (Cox-2 sélectifs) Firocoxib (Prévicox® & Equioxx® Merial) Robénacoxib (Onsior ®,Novartis) Cimicoxib (Cimalgex ®, Vétoquinol) Mavacoxib (Trocoxil® Pfizer)° Rem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifs AINS géné 11

Tépoxaline (Zubrin®, Intervet) Inhibiteur bivalent: Cox Lox (inhibiteur de la 5-lipoxygénase, responsable de la synthèse des leucotriènes)

Études des AINS Pharmacocinétique Pharmacodynamie Thérapeutique

Pharmacocinétique des AINS Administration Distribution Métabolisme élimination

Administration des AINS

Administration des AINS Voies IV Urgence (ex: analgésie) Coliques chez le cheval Ne pas utiliser la flunixine car risque endotoxique accru; utiliser le firocoxib Impossibilité de la voie orale (ex: post op) ASA # SA (dirofilariose)

Administration des AINS Voies IV: précautions Solution alcaline très irritante (risque de phlébite) donc mise en place d’un cathéter (intranule)

Administration des AINS: Voie IM Impossibilité de la voie orale (ex: en post op) Existence de formulation à durée d’action prolongée Risque de réaction locale (cheval)

Œdème dû au Kétoprofène administré dans les pectoraux

Administration des AINS Voies Orale Voie usuelle pour les traitements prolongés (arthrose) En général pendant un repas pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif Nécessite une mise en solution dans l’estomac AINS=acides faibles Importance de la galénique En général, bonne biodisponibilité

Les formes Galéniques humaines comprimés standard (mal tolérés) Administration orale: peut-on utiliser des formes gastrorésistantes humaines chez le chien? le cas de l'aspirine : Les formes Galéniques humaines comprimés standard (mal tolérés) formes tamponnées formes gastrorésistantes

Pharmacocinétique de l'aspirine: Absorption après une administration orale - Nécessité d'être en solution - Rôle limité du pH sur l'absorption mais important sur la dissolution aspirine tamponnée aspirine gastrorésistante - L'absorption est duodénale et cela nécessite un transit problème avec les formes gastrorésistantes

Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant Comprimés gastrorésistants ne se délitent pas dans l’estomac Chien en Phase Post-prandiale Pylore: Diamètre max : 3mm Transit impossible ou erratique de la forme galénique car le pylore retient toutes les particules dont le diamètre est supérieur à 3mm (chien de type beagle) durée de l'état : 6-8 h après un repas

Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant Le pylore va s’ouvrir toutes les 90 min environ lors du passage d’une phase III du complexe myoélectrique migrant (CMM) I III II Chien à jeun : II I III III II I Passage possible des comprimés gastrorésistants toutes les 90 min (caractère récurrent du CMM) chez le chien à jeun ce qui nécessite au moins 12h de jeûne

Forme gastrorésistante Dose : 500 mg / 8h Pharmacocinétique de l'aspirine Forme gastrorésistante Dose : 500 mg / 8h 300 mg / l 300 Nap et al., J.Vet. Pharmacol. Therap., 13,148-153,1990 200 200 100 100 24 72 120 h 24 3 repas / 24h 72 120 h 1 repas / 24h On notera que chez le chien recevant 3 repas par jour (jamais à jeun) le caractère erratique des concentrations plasmatiques (en jaune les valeurs extrêmes et en bleu, les concentrations moyennes)

Voie orale: particularités chez le cheval

Phénylbutazone:voie orale Interférence avec la nourriture chez le cheval pour certains AINS avec caractère erratique de l’absorption

Condition of the GI tract and oral PBZ absorption The presence of food in the stomach can have a marked and often unpredictable effect on drug absorption Concentration (µg/ml) 16 12 PBZ 8 8 4 4 4 8 12 24h 12 24h Hay at the time of administration and 5 h after Hay 5 h before and at the time of oral administration

Absorption de la Flunixine Influence de la prise d'un repas (voie orale : 1.1 mg /kg) 3.0 Concentration (µg / ml) 2.0 à jeun (- 4 à + 5h) 1.0 nourri 5 10 15 20 25 30 Temps (h) Welsh, Equine Pharmacol.1992, 64

Voie orale: particularités chez le cheval Le caractère erratique de l’absorption de plusieurs AINS chez le cheval est dû à la fixation de ces AINS sur la cellulose, la cellulolyse ne libérant l’AINS que dans le secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum) Ce phénomène n’est pas retrouvé pour d’autres AINS comme le meloxicam

Méloxicam Voie orale / 0.6 mg/kg F%=85±19% L’absorption du meloxicam par voie orale chez le cheval est régulière et elle n’est pas influencée par le statut digestif

Biodisponibilité par voie orale des AINS Généralement bonne chez le chien Très variable chez le cheval (ex: nulle pour le kétoprofène; totale pour le firocoxib)

Absorption intestinale: le cas de l’aspirine

Pharmacocinétique de l'aspirine: Absorption intestinale - Hydrolyse de l’aspirine par les estérases du pancréas - Différence dans le profile pharmacologique de l’aspirine selon la voie d’administration IV ou orale

Aspirine et voie d'administration Aspirine : acide acétylsalicylique (ASA), hydrolysé en Ac. salicylique dans le tube digestif Voie IV : ASA et donne secondairement de l’Ac salicylique Voie orale : essentiellement de l’ Ac. salicylique Les propriétés pharmacodynamiques de l'ASA et de l'Ac. salicylique sont différentes sur les COX1 et les COX2

COX2 / COX1 Aspirine vs Ac. Salicylique rapport des EC50 COX2 / COX1 = IC50 COX1 / IC50 COX2 Ac. salicylique = 2.8 Cox1 # Cox2 Aspirine = 166 Surtout Cox1 Effets GI Inhibition de TXA2 (prévention des infarctus : 75 mg/j) Peu d‘ effet GI Pas d‘ inhibition de TXA2

Aspirine : Non équivalence des voies d’administration Voie IV Action anti-thrombotique (fixation irréversible de l'ASA sur les plaquettes) 12 mg/kg : action de 3_4 jours Indication analgésique Voie orale Action AI (peu utilisée) Action antipyrétique

Fixation des AINS aux protéines plasmatiques

Fixation aux protéines Plasmatiques La plupart des AINS sont largement fixés (>95%) aux protéines (albumine) plasmatiques : l'acide salicylique (80-90%); aspirine (60%)

Fixation des AINS aux protéines plasmatiques Possibilité de compétition entre un AINS et une autres molécules pour la fixation sur l’albumine avec un déplacement mais pas d’interactions médicamenteuses dues à ce mécanisme ayant une signification clinique

Distribution des AINS

Distribution des AINS Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires Volume de distribution =0.2L/kg

Distribution locale des AINS Synovie : inflammation aiguë : 75 %+++ inflammation chronique - - - SNC : Barrière Hématoméningée: (transport actif)

Distribution dans les zones inflammées Phénylbutazone : Distribution dans les zones inflammées µg / ml 10 Plasma Exudat inflammatoire On notera qu’après un délai de 12h, les concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques 5 6 Temps (h) 12 24

Métabolisme des AINS

Métabolisme des AINS Métabolisme de phase I pour la plupart des AINS Grande variabilités interspécifiques Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib) Métabolisme de phase II (glucuronidation) étape critique pour certains composés chez le chat et les nouveau-nés

Métabolisme des AINS

Métabolisme de l’aspirine Transformation en acide salicylique dans le tube digestif Phase I Hydroxylation Phase II Glucuronoconjugaison Déficit en glucuronyltransférase Chat: temps de demi-vie très long (24-48h) Nouveau-né

Pharmacocinétique non-linéaire de l'acide salicylique chez le chat Différentes doses administrées pendant 15 jours 30 20 25 mg/kg/day 10 8 6 Acide salicylique (mg/100 mL) 4 12.5 mg/kg/day 2 5 mg/kg.12h. 1 3 5 7 9 11 13 15 16 17 days

Influence de l'age sur la cinétique de l'acide salicylique Dose : 63 mg / kg µg / ml 80 1-2 jours 60 3-4 jours 5-6 jours 40 7-15 jours 16-60 jours 20 60 90 180 360 mn Arzneim.Forsch / Drug Res. 29(1), 5, 805, 1979

Métabolisme: possibilité de grandes différences interspécifiques

PHENYLBUTAZONE : Métabolisme Oxyphenbutazone inhibition des microsomes hépatiques Très faiblement métabolisée Temps de 1/2 vie (h) 48-60 72 6 3

Enantiosélectivités de certains AINS: Phénomène d’inversion in vivo

Kétoprofene = R (-) KPF et S (+) KPF Ils ont des propriètés diférentes Kétoprofène Carbone asymétrique Kétoprofene = R (-) KPF et S (+) KPF Ils ont des propriètés diférentes

Influence de l‘ énantiosélectivité: le cas des profènes - Pharmacocinétique inversion R S ex: kétoprofène mais pas le carprofène Pharmacodynamie (kétoprofène) seule la forme S est active sur l’inflammation Forme R est analgésique (pour le carprofène, les 2 énantiomères sont AI)

Effets analgésiques : énantiomères des profènes R S Inhibition des PG non oui Effet anti-inflammatoire non oui Effet ulcérigène non oui Effet analgésique oui non

Élimination des AINS Hépatique rénale

Élimination hépatique et biliaire des AINS Importance chez le chien Cycle entéro-hépatique Hydrolyse iléale des glucuronides par les glucuronidases bactériennes

Cycle entéro-hépatique: Acide tolfénamique Voie orale : 4 mg • kg -1 Concentration (µg/ml) 101 Présence de rebonds dans les concentrations plasmatiques surtout en phase post-prandiale 100 10-1 10-2 12 24 36 48 Temps (h) Tol 3

Élimination urinaire des AINS Élimination des glucuronides Importance du pH urinaire Acide: carnivores Alcaline: herbivores Élimination facilitée des acides faibles Variable: cheval

Vitesse d’élimination et pH urinaire Acide salicylique : Vitesse d’élimination et pH urinaire Formes ionisées et non ionisées Forme NI réabsorbable • Forte influence du pH des urines

Temps de demi-vie et pH urinaire Acide salicylique : Temps de demi-vie et pH urinaire pH (urine) 5 6 6.5 8 8.5 t 1/2 vie (h) 37 9 6 1 0.5

Élimination urinaire des AINS: Contrôle des Médications (antidopage) Liste FEI des temps de détection chez le cheval Voir le cours sur le dopage

Élimination urinaire des AINS: Contrôle des Médications (antidopage) Seuil pour l’acide salicylique pour gérer la présence d’acide salycilique dans les plantes

Contamination des chevaux par réingestion de l’urine Pour les AINS largement éliminés par les urines, il y a un risque de recyclage de l’AINS par ingestion du fumier Flunixine , védaprofène… Mais pas de risque avec les AINS éliminés après un métabolisme hépatique Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités Ne pas uriner dans les boxes ( contamination du cheval par son jockey)

Influence du pH urinaire sur les concentrations en PBZ dans les urines 30 Concentration (µg / ml) 20 pH = 4.5 - 5.0 mean = 0.04 SEM = 0.04 pH = 8.0 - 8.5 mean = 9.0 SEM = 2.7 15 10 5 5 6 7 8 9 T. Houston et al. J. Vet. Pharmacol. Therap.8, 143, 1985 pH of urine sample

Variations physiologiques du pH urinaire nombre de sujets 1200 Angleterre 1000 Japon 800 nombre de sujets 600 600 400 400 200 200 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 pH Tobin, 1981