syndromes myéloprolifératifs/Leucémie myéloïde chronique Orateur : Lydia Roy (Créteil) - Débatteur : Stéphane Giraudier (Créteil) Ceci est un état des connaissances scientifiques issu de la revue de la littérature et des congrès et dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, certaines données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Déclaration des liens d’intérêts Le Dr Lydia Roy déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS, Pfizer et Novartis. Le Pr Stéphane Giraudier n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

Rémission sans traitement Contexte Leucémie myéloïde chronique : arrêt de traitement Étude A-STIM Étude STOP-ITK2 2 ans de RM4,5 Post-imatinib (IM) Reprise ITK à la rechute moléculaire B/A > 0,1 % 2 ans de RM4,5 Post-ITK2 (DAS ou NIL) 1re ligne (13 %) Ou résistance (22 %)/intolérance (65 %) IM Rémission sans traitement Mois Patients à risque (n) (%) Rémission sans traitement Mois À 12 mois : 63,33 % (IC95 : 51,14-75,53 %) À 48 mois : 53,57 % (IC95 : 40,49-66,65 %) (%) 80 51 33 24 17 10 7 1 40-50 % de rechutes moléculaires Réponse à la reprise de l’ITK Les Coups de cœur 2017 - D’après Rousselot P et al. J Clin Oncol 2014:424 ; Réa D et al. Blood 2017 ; 129:846-64, actualisés

Deuxième tentative d’arrêt, mois Schéma Étude RE-STIM : 2e arrêt d’ITK Étude observationnelle FiLMC : 70 patients 2e tentative d’arrêt ITK (IM ou ITK2) RM4,5 > 1 an Début du traitement ITK 1re tentative d’arrêt Reprise d’ITK après 1er arrêt 2e tentative d’arrêt Au dernier suivi Nilotinib (n = 5) Nilotinib (n = 10) Nilotinib (n = 13) Rechute (n = 9) Imatinib (n = 60) Imatinib (n = 53) Imatinib (n = 50) Imatinib (n = 70) Dasatinib (n = 5) Dasatinib (n = 7) Sans traitement (n = 4) Rechute (n = 31) Sans traitement (n = 19) Rechute (n = 4) Sans traitement (n = 3) 5 10 2 60 52 3 1 4 6 Variable Deuxième tentative d’arrêt, mois Durée ITK 32 (6-72) Durée totale ITK 103 (55-173) Durée RM4,5 25 (4-68) Durée totale RM4,5 68 (34-113) Délai de perte de RM4,5 post arrêt 2 (1-37) Durée sans traitement 5,3 (2-42) Délai de retour en RM4,5 après reprise de l’ITK 6,5 (2-30) Suivi médian après 2e arrêt = 38,3 mois (4,7-116), 36 % des patients en RMM sans ITK Les Coups de cœur 2017 - D’après Legros L et al. Cancer 2017;123:4403-10, actualisé

Rémission sans traitement Rémission sans traitement Résultats Étude RE-STIM (%) Rémission sans traitement Rémission sans traitement à partir du 2e arrêt Durée médiane : 5,3 mois (2-42) À 6 mois : 66 % (IC95 : 55-78) À 12 mois : 48 % (IC95 : 37-61) À 24 mois : 42 % (IC95 : 31-55) À 36 mois : 35 % (IC95 : 24-49) selon la réponse moléculaire à M3 du 1er arrêt À 36 mois 46 % (IC95 : 30-68) : RM4,5 31 % (IC95 : 18-55) : RMM 0 % : perte de RMM Mois Patients à risque (n) 70 32 23 13 6 4 3 2 1 (%) Rémission sans traitement RM4,5 persistante RMM-RM4,5 Perte de RMM Ratio BCR-ABL à M3 du 1er arrêt p = 0,002 Mois Patients à risque (n) 35 21 17 9 3 1 28 11 6 4 2 7 Les Coups de cœur 2017 - D’après Legros L et al. Cancer 2017;123:4403-10, actualisé

En résumé, pour la pratique Étude RE-STIM 2e arrêt d’ITK possible Probabilité de succès diminuée/1er arrêt Facteur prédictif = réponse moléculaire (profonde) au cours des 3 premiers mois après le premier arrêt Suivre les recommandations pour l’arrêt des ITK Concerne pour l’instant le premier arrêt Optimiser les critères et stratégies de 2e arrêt => Enregistrement observatoire FiLMC Les Coups de cœur 2017

Stratégie pour les patients avec RM > 4,5 Contexte Stratégie pour les patients avec RM > 4,5 Possibilité d’arrêt avec critère moléculaire RM4 ? => Étude EUROSKI Proportion d’arrêt avec succès de l’imatinib en première ligne ? 100 LMC PC IM 5 ans 50 sous IM 50 sans IM Intolérance IM → switch ITK Résistance IM Progression de la maladie Échec ITK Avec ITK (LSC persistence) Sans ITK (TER) Survie sans rechute moléculaire (n = 750) Mois (%) Événements Rechute moléculaire n = 348 Décès en rémission moléculaire n = 5 Mois MolRFS IC95 6 62 59-67 12 56 52-59 24 52 48-56 36 49 44-53 Impact de la durée de traitement par IM++ Les Coups de cœur 2017 - D’après Holyokae T et al. Blood 2017;129(12):1595-606; Richter et al. EHA 2016; Saussele et al., ASH 2017, abstr. 313, actualisés

Désescalade ITK (13 mois) Schéma Étude DESTINY Phase II non randomisée, 20 centres (RU) LMC PC, ITK > 3 ans RMM ou RM4 > 12 mois IM ou DAS, NIL 1re ou 2e ligne (intolérance) Désescalade ITK (13 mois) Stop ITK RTQPCR/mois jusqu’à M25 RTQPCR tous les 2 mois Mois 1re phase : réduction dose ITK ½ dose standard (IM200, DAS50, NIL200 x 2) 12 mois RTQPCR IS/mois Critère principal : perte de la RMM 2e phase Arrêt ITK si RM < 0,1 % 24 mois Les Coups de cœur 2017 - D’après Clark RE et al. Lancet Hematol 2017;4: e310-16, actualisé

Étude DESTINY : 1re phase = réduction de dose Résultats Étude DESTINY : 1re phase = réduction de dose 174 patients IM148 (85 %), NIL16 (9 %), DAS10 (9 %) Statut moléculaire à l’inclusion RMM, n = 49 RM4, n = 125 Durée ITK 7,7 ans (5,1-10,7) 6,5 ans (4,8-10,2) Caractéristiques des patients NS Délai rechute moléculaire 4,4 mois 8,7 mois Durée d’exposition aux ITK (%) Survie sans rechute Rechutes moléculaires : 12 patients (7 %) [IM] Délai de retour RMM < 4 mois Pas de progression Amélioration des effets indésirables au cours des 3 premiers mois MMR MR4 HR = 0,12, IC90 : 0,04-0,37 ; p = 0,0007 Mois Patients à risque (n) 49 46 43 42 40 125 124 121 118 Les Coups de cœur 2017 - D’après Clark RE et al. Lancet Hematol 2017;4:e310-16, actualisé

Survie sans rechute moléculaire : 77 % (IC90 : 71-83) Résultats Étude DESTINY : à suivre pour la 2e phase = arrêt ITK Survie sans rechute moléculaire : 77 % (IC90 : 71-83) 335 patients présélectionnés 161 non éligibles 174 inclus Cohorte RM4 n = 125 Cohorte RMM n = 49 10 dropped out 9 rechutes 1 sortie d’étude 7 dropped out 3 rechutes 4 sorties d’étude Phase de désescalade complète n = 39 Phase de désescalade complète n = 118 3 non inclus dans la phase d’arrêt 1 non inclus dans la phase d’arrêt Phase d’arrêt n = 117 Phase d’arrêt n = 36 (%) MMR MM MR4 Phase de désescalade Phase d’arrêt Mois Patients à risque (n) 49 47 43 41 27 18 12 125 124 122 120 119 109 95 92 89 NB : durée ITK dans l’étude ≥ 5 ans Les Coups de cœur 2017 - D’après Clark RE et al., EHA 2017, abstr. S423, actualisé

En résumé, pour la pratique Étude DESTINY : réduction des doses d’ITK avant arrêt Approche de réduction de dose intéressante pour les patients non résistants, en RM4 stable Limiter les effets indésirables, sans perte de réponse => Impact de la durée préalable d’ITK “pleine dose” ? => Registre FiLMC faibles doses d’ITK Étude à suivre pour la phase d’arrêt (non publiée) Importance d’un suivi prolongé Non recommandé en dehors de l’essai Les Coups de cœur 2017

Myélofibrose : évaluation du pronostic Contexte Myélofibrose : évaluation du pronostic Score au diagnostic Scores dynamiques IPSS DIPSS DIPSS-Plus 1. Âge ≥ 65 ans 2. Hb < 10 g/dl 3. GB ≥ 25 × 109/l 4. Blastes ≥ 1 % 5. S. généraux 5 facteurs IPSS Hb < 10 g/dl (2 patients) F. 1 à 4 DIPSS-Plus +1 caryo. défavorable (5,7,i17q,12p,11q23) +1 transfusion +1 thrombopénie < 100 G/l Paramètres Catégories/ survie globale (médianes) Faible (0F) : 135 mois INT-1 (1F) : 95 mois INT2 (2F) : 48 mois HR (> 2F) : 27 mois Faible (0) : NA INT-1 (1-2) : 170 mois INT-2 (3-4) : 48 mois HR (> 4) : 18 mois Faible (0) :185 mois INT-1 (1) : 78 mois INT-2 (2-3) : 35 mois HR (> 4) : 16 mois Allogreffe à envisager surtout pour les catégories INT-2 et HR Les Coups de cœur 2017 - D’après Cervantes F et al. Blood 2009, Passamonti F et al. Blood 2010, Gangat J et al. Clin Oncol 2011, actualisés

Mutations ayant un impact sur la survie Contexte Mutations additionnelles, score de haut risque Mutations ayant un impact sur la survie Gène muté Fréquence Méthylation histones ASXL1 23 % EZH2 6 % Méthylation ADN IDH1/2 2 % Épissage ARN SRSF2 8 % Haut risque moléculaire : ≥ 1 mutation parmi ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 ou IDH2 Faible risque : pas de mutation (%) Survie globale p < 0,0001 Faible risque Risque élevé Mois p < 0,0001 Transformation en leucémie (%) Survie globale 1 2 ou + p < 0,0001 Mois Années Les Coups de cœur 2017 - D’après Vanucchi AM et al. Leukemia 2013;27(9):1861-9; actualisé

Analyse rétrospective multivariée : 22 paramètres Schéma Étude rétrospective 805 patients ≤ 70 ans 2 cohortes (étude/validation) : Italie (n = 490) + États-Unis (Mayo Clinic) [n = 315] Analyse rétrospective multivariée : 22 paramètres Clinico-biologique, moléculaire, cytogénétique et histologique (grade MF) Établir un nouveau score pronostique intégré Survie globale Survie sans progression Indication allogreffe jusqu’à 70 ans Les Coups de cœur 2017 - D’après Guglielmelli P et al. J Clin Oncol 2017;36:310-8, actualisé

Nouveau score pronostique : le MIPSS Résultats Nouveau score pronostique : le MIPSS Survie globale Analyse multivariée => 9 paramètres (%) Années Cohorte Italienne Faible Intermédiaire Élevé 1 point S. généraux Hb < 10 g/dl Blastes > 1 % CALR type 1 nég. Mutation HRM MF > 1 2 points GB ≥ 25 × 109/l Pq < 100 G/l > 1 mutation HRM p < 0,001 Paramètres Patients à risque (n) 380 173 70 35 18 198 102 27 8 5 54 10 3 (%) Années Cohorte américaine Faible Intermédiaire Élevé Faible R (0-1) : 27 ans/NR INT (2-4) : 7,1 ans/6,3 HR (> 4) : 2,3 ans/3,1 Catégories/ médiane survie (Coh.1/2) p < 0,001 Patients à risque (n) 27 21 9 5 105 54 17 2 79 23 Les Coups de cœur 2017 - D’après Guglielmelli P et al. J Clin Oncol 2017;36:310-8, actualisé

Nouveaux scores pronostiques : le MIPSS plus Résultats Nouveaux scores pronostiques : le MIPSS plus Survie globale 1 patient S. généraux Hb < 10 g/dl Blastes > 1 % Mutation HRM 2 patients Non muté CALR type 1 > 1 mutation HRM 3 patients Caryotype défavorable (%) Années Analyse multivariée 7 paramètres : patients avec analyses mol et cg (cohorte américaine puis italienne) Faible Intermédiaire Élevé Très élevé p < 0,001 Patients à risque (n) 86 67 28 17 4 63 38 10 12 1 127 43 39 3 (%) Années Faible Intermédiaire Élevé Très élevé Faible R (0-2) : 20 ans/NR INT (3) : 6,3 ans/24 HR (4-6) : 3,9 ans/10,4 Très HR (≥ 7) : 1,7 an/3,9 Catégories/ médiane de survie p < 0,001 Patients à risque (n) Non informatif pour catégorie HR 25 20 6 3 1 108 74 24 7 79 50 18 2 49 4 Les Coups de cœur 2017 - D’après Guglielmelli P et al. J Clin Oncol 2017;36:310-8, actualisé

MIPSS-Plus et DIPSS-Plus Résultats Nouveaux scores pronostiques : MIPSS et MIPSS plus Comparaison des MIPSS et MIPSS-Plus et anciens scores MIPSS et IPSS MIPSS-Plus et DIPSS-Plus n = 3 (1 %) n = 45 (18,9 %) NR 89,7 % n = 35 (40,7 %) 20,1 ans 97,1 % n = 34 (39,5 %) 17,2 ans 87,8 % n = 17 (19,8 %) 8,9 ans 85,1 n = 184 (77,3 %) 27,7 ans 97,1 % Faible (n = 86) Faible (n = 237) n = 6 (2,5 %) Intermédiaire (n = 63) n = 10 (15,9 %) 6,2 ans 60 % n = 15 (23,8 %) 8,6 ans 79,4 % n = 33 (52,4 %) 5,75 ans 59,6 % n = 5 (7,9 %) n = 43 (21,7 %) 10,4 ans 91,8 % n = 74 (37,4 %) 7,5 ans 66,1 % n = 54 (27,3 %) 6,4 ans 61,6 % n = 27 (13,6%) 5,2 ans 60,1 % Intermédiaire (n = 198) Élevé (n = 127) n = 11 (8,7 %) 51 % n = 62 (48,8 %) 4,1 ans 46,2 % n = 49 (38,6 %) 3 ans 32,6 % n = 14 (25,9 %) 2,3 ans 28,8 % n = 9 (16,7 %) 3,7 ans 29,6 % n = 29 (53,7 %) 2,1 ans 23,9 % n = 5 (4 %) Élevé (n = 54) n = 2 (4 %) Très élevé (n = 39) n = 12 (30,8 %) 1,6 ans 9,4 % n = 26 (66,7 %) 15 ans 4,3 % n = 1 (2,6 %) Patients (%) Patients (%) Les Coups de cœur 2017 - D’après Guglielmelli P et al. J Clin Oncol 2017;36:310-8, actualisé

En résumé, pour la pratique Nouveaux scores pronostiques : MIPSS et MIPSS-Plus Nouveaux scores intégrant les différents paramètres pronostiques => Étude moléculaire NGS, BOM et cytogénétique (sang) font partie de l’évaluation pronostique, en particulier si une allogreffe est envisagée Utilité potentielle Aide à la décision d’une allogreffe Évaluation des essais cliniques Mais À valider de façon multicentrique Cf : MIPSS-Plus Et à l’ère des anti-JAK2 ? Les Coups de cœur 2017

Transformation aiguë des syndromes myéloprolifératifs Contexte Transformation aiguë des syndromes myéloprolifératifs LAM secondaires SMP fréquemment associées à une atteinte de la voie TP53 Risque de TA apparaît au-delà de 10 ans du diagnostic PV/TE Rôle des traitements cytoréducteurs et de l’hydroxyurée (HU) ? => Impact de l’HU sur incidence TA controversé dans la PV/TE Registres : biais Durée de suivi insuffisante dans les études rétrospectives Plusieurs lignes de traitements dont des traitements cytoréducteurs leucémogènes (P32, pipobroman) Augmentation de l’incidence des mutations liées à l’âge chez les sujets sains Estimation 44 % sujets > 50 ans => CSH avec une mutationTP53 fonctionnelle Les Coups de cœur 2017 - D’après Kralovics et al. N Engl J Med 2011; Lundberg P et al. Blood 2014; Wong et al. Nature 2015; Björkholm M et al. J Clin Oncol 2011; Kiladjian JJ et al. J Clin Oncol 2011; actualisés

Étude de l’impact de mutations TP53 dans les SMP Schéma/Résultats Étude de l’impact de mutations TP53 dans les SMP Étude rétrospective 254 patients traités (HU, interféron α-2a ou anagrélide) 85 patients non traités Étude moléculaire NGS Sur 1 échantillon Puis séquentiel (médiane prospective : 2,8 ans/rétrospective : 7,1 ans) 50 cas avec ‟mut TP53” Faible charge allélique (0,2-16,3 %), pour sous-groupe traité (0,2-11,6 %) Analyse séquentielle : apparition/progression lente du sous-clone muté TP53 Charge allélique muté TP53 > 5 % => survie  mais âge  3 progressions en LAM Les Coups de cœur 2017 - D’après Kubesova et al. Leukemia 2017:1-12, actualisé

Étude de l’impact de mutations TP53 dans les SMP Résultats Étude de l’impact de mutations TP53 dans les SMP Caractéristiques des patients en fonction du statut muté TP53 Traités (n = 254) Non traités (n = 85) TP53 wt % TP53 mut p n 213 100 41 76 9 Sexe (masculin) 91 43 16 39 NS 36 47 5 56 Âge médian (extrêmes) 62 (25-90, 13,2) 69 (55-87, 7,4) 0,0002 70 (19-89, 13,8) 70 (66-82, 5,4) Délai médian du diagnostic (extrêmes) 109 (50-354, 54,9) 111 (50-265, 54,5) 0 (0-255, 52,9) 4 (0-53, 17,2) Type de SMP TE 67 31 13 32 21 28 1 11 PV 96 45 20 49 26 2 22 MFP 6 15 30 SMP inclassable 3 7 JAK2 muté 157 74 33 80 54 72 8 89 JAK2 non muté 29 CALR muté 37 17 MPL muté 4 Triple négatif 12 Traitement cytoréducteur Durée médian de traitement (extrêmes) 87 (24-265, 44,7) 92 (18-255, 45,4) HU 133 62 Durée d’HU 65 (2-265, 53,9) 76 (17-255, 46,1) 0,0343 HU à l’inclusion 97 46 68 0,0120 HU ≥ 48 mois 94 44 0,0060 Anagrélide 95 0,0392 IFN 34 Alkylants ou autres cytoréducteurs Les Coups de cœur 2017 - D’après Kubesova et al. Leukemia 2017;1-12, actualisé

En résumé, pour la pratique Étude de l’impact de mutations TP53 dans les SMP La mise en évidence de sous-clones mutés TP53 dans les SMP est fortement liée à l’âge Indépendant des caractéristiques de l’hémopathie L’exposition à un traitement par HU n’a pas pu être démontrée comme un paramètre indépendant de l’âge Mais l’âge est un critère de traitement Les sous-clones mutés TP53 apparaissent en général en cours de suivi L’impact pronostique de faibles charges alléliques reste à définir Étude FIM en cours Les Coups de cœur 2017