Dynamique de diffusion du virus du chikungunya en Martinique Comment optimiser les stratégies d’intervention ? ModStatSAP Paris 12 mars 2019 Timothée Vergne t.vergne@envt.fr 1

Introduction Concevoir des stratégies d’intervention efficientes Où ? Quand ? Qui ? Combien de temps ? Etc. Caractériser la dynamique spatio-temporelle des maladies infectieuses Comprendre les mécanismes de transmission spatiale des maladies infectieuses est extrêmement important pour caractériser les dynamiques épidémiques et concevoir des strategies de lutte efficaces en terme de quoi faire, quand, où, pour combien de temps, etc.?

Introduction MALADIES ENDEMIQUES MALADIES EMERGENTES Simulated spatial spread of influenza due to work movements with a start in California (Viboud et al., 2006) Rabies occupancy probability over time in skunk populations (Pepin et al., 2017) MALADIES EMERGENTES Une quantité considérable de travaux s’est intéressé à la diffusion spatiale des maladies endémiques, telles que la grippe saisonnière, le paludisme ou la rage. Cependant, de plus en plus d’efforts sont actuellement dédiés à la comprehension de dynamiques spatio-temporelles des agents pathogènes émergents pour identifier des strategies de lutte le plus précocément possible. Ces maladies émergentes incluent principalement des maladies à transmission directe, tells qu’Ebola ou la fièvre aphteuse, mais aussi de plus en plus de maladies vectorielles tells que Zika, le paludisme, la dengue ou encéphalite japonaise. Un des exemples emblématiques d’émergence de maladies vectorielles a été l’émergence et la diffusion du virus du Chikungunya dans les Caraïbes. Spatial spread of the West Africa Ebola epidemic (Kramer et al., 2016) 3

Chikungunya virus emergence in the Carribean Fièvre Eruptions cutanées Arthralgies Myalgies La fièvre du chikungunya est une maladie virale humaine, transmise par des femelles adultes de plusieurs espèces de moustiques, dont Aedes aegypti et Aedes albopictus. Même s’il n’y a pas vraiment de mortalité associée à l’infection, cette maladie peut être très débilitante avec une fièvre élevée, des éruptions cutanées, des arthralgies et des myalgies sur plusieurs semaines, voire mois. Le virus du chikungunya a émergé dans les Caraïbes fin 2013 quand il a été déclaré sur l’île de Saint Martin. Entre décembre 2013 et juin 2014, il a diffusé à la plupart des iles de la région, y compris l’île de la Martinique. 4 Cauchemez et al., (2014) 4

Chikungunya virus emergence in Martinique Island CHIKUNGUNYA EN MARTINIQUE Introduction en décembre 2013 N Observed incidence: Le virus a été détecté sur l’île mi-décembre 2013. En seulement quelques semaines, il a diffusé sur toutes les communes de l’île, produisant une épidémie sans précédent avec plus de 50,000 cas détectés. Etudier l’émergence du virus du chikungunya à la Martinique était très séduisant du fait de ce nombre élevé d’individus infectés et du fait que c’est un département français rendant les données de surveillance plutôt fiables. 5 km 5 5

Chikungunya virus emergence in Martinique Island CHIKUNGUNYA EN MARTINIQUE Introduction en décembre 2013 N Observed incidence: Le virus a été détecté sur l’île mi-décembre 2013. En seulement quelques semaines, il a diffusé sur toutes les communes de l’île, produisant une épidémie sans précédent avec plus de 50,000 cas détectés. Etudier l’émergence du virus du chikungunya à la Martinique était très séduisant du fait de ce nombre élevé d’individus infectés et du fait que c’est un département français rendant les données de surveillance plutôt fiables. 20 km

Chikungunya virus emergence in Martinique Island CHIKUNGUNYA EN MARTINIQUE Des travaux préliminaires ont permis de mettre en évidence une diffusion spatiale du virus avec pour origine FdF. Forte composante spatiale dans la diffusion du virus

OBJECTIVES Identification des déterminants de la diffusion du virus Optimisation des stratégies de lutte Les objectifs de l’étude étaient doubles. Nous avons tout d’abord essayé d’identifier les déterminants qui ont modelé la diffusion spatiale du virus sur l’île. Dans un deuxième temps, nous avons cherché à optimiser les stratégies de lutte qui auraient pu être mises en place au cours de l’épidémie pour en limiter l’impact.

Chikungunya virus emergence in Martinique Island CHIKUNGUNYA EN MARTINIQUE Données dispo blablabla 9 9

What we know about chikungunya QUE SAIT-ON DU CHIKUNGUNYA ? CHIKV était absent de la Martinique avant son introduction Période de latence (hommes et moustiques) = 2 - 5 days Période infectieuse (hommes) = 2 - 5 days Sous-détection = 60% Mouvements pendulaires Rezza et al. (2007) Borgherini et al. (2007) Dubrulle et al. (2009) 50-70% des cas sont symptomatiques et autour de 60% des symptomatiques sont allés consulter. CHU Martinique (personnal communication) 10 10

What we do not know about chikungunya QU’IGNORONS-NOUS ? Taille de population des moustiques Paramètres de transmission entre humains et moustiques suite à piqûre Etat initial de la population lors de la première détection Patron de déplacement humain sur l’île 11 11

Metapopulation models MODELES EN META-POPULATION Probabilité qu’un humain s’infecte si piqué par un moustique infectieux Under-detection rate = 60% Pour répondre aux objectifs de l’étude, nous avons développé un modèle en méta-population spatialement explicite de la transmission du virus. Dans chacune des 17 communes de l’île, le cycle de transmission entre les humains et les moustiques a été modélisé en adaptant le modèle classique de transmission des maladies vectorielles en permettant à la force d’infection des moustiques de dépendre du nombre d’humains infectieux de la même commune mais aussi de toutes les autres communes. Pour prendre en compte la saisonalité de l’abondance des moustiques, le taux de natalité a été modélisé en utilisant une fonction sinusoïdale ajustée à des données publiées. Le modèle prenait aussi en compte un taux de sous-déclaration de 60%. Les paramètres inconnus du modèle incluaient la probabilité qu’un humain s’infecte si piqué pr un moustique infectieux, la probabilité qu’un moustique s’infecte s’il pique un humain infectieux, les paramètres qui façonnent le patron de mouvement pendulaire, ainsi que l’état de la population la semaine précédant la première détection et la taille de la population initiale de moustiques. Probabilité qu’un moustique s’infecte si pique un humain infectieux Nombre d’humains infectieux exerçant une pression infectieuse sur la commune i Roche et al. (2017) Taille de pop de moustiques à t=0 Etat initial de la population 12 12

Metapopulation models MODELES EN META-POPULATION Mouvements pendulaires par modèles de gravité Model 1 Pour étudier le patron de mouvements pendulaires, on a ajusté différents modèles déterministes à l’épidémie observée. Le premier modèle faisait l’hypothèse que les humains qui bougeaient avaient la même probabilité d’aller dans n’importe quelle commune. 13 13

Metapopulation models MODELES EN META-POPULATION Mouvements pendulaires par modèles de gravité Model 1 Model 2 Le deuxième modèle faisait l’hypothèse que les humains qui bougeaient allaient préférentiellement dans les communes proches de leur commune de résidence. Etc. 14 14

Metapopulation models MODELES EN META-POPULATION Mouvements pendulaires par modèles de gravité Model 1 Model 2 Model 3 15 15

Metapopulation models MODELES EN META-POPULATION Mouvements pendulaires par modèles de gravité Model 1 Model 2 Model 3 Model 4 16 16

Metapopulation models INFERENCE Paramètres de transmission intra-commune (5) Ratio M/H à t=0 Probabilités de transmission (Hinf  Msus et Minf  Hsus) Etat Initial (Ih and Im) Paramètres de transmission inter-commune (1 à 3) Effet population Effet distance Inférence par approche séquentielle 17 17

Metapopulation models INFERENCE PAR APPROCHE SEQUENTIELLE Paramètres de transmission intra-commune (5) Modèle compartimental simple sur épidémie localisée Paramètres de transmission inter-commune ignorés FdF et Le Lamentin Semaines 0-11 18 18

Metapopulation models INFERENCE PAR APPROCHE SEQUENTIELLE Paramètres de transmission intra-commune (5) Modèle compartimental simple sur épidémie localisée Paramètres de transmission inter-commune ignorés Paramètres de transmission inter-commune (1 à 3) Modèle compartimental en méta-population sur épidémie « complète » (séries temporelles communales) Paramètres de transmission intra-commune fixés Tous les paramètres (6 à 8) Modèle compartimental en méta-population sur épidémie « complète » Valeurs initiales = valeurs estimées par étapes 1 et 2 On a ajusté chacun de ces 4 modèles à l’incidence observée dans chaque commune en utilisant une approche MCMC et avons comparé l’ajustement de ces modèles grâce au DIC en partant du principe que plus le DIC est petit, meilleur est le modèle. 19 19

Metapopulation models COMPARAISON DES MODELES DIC Model 1 25102 Model 2 21908 Model 3 20905 Model 4 20650 20 20

Model performance AJUSTEMENT DU MODELE ISLAND-LEVEL Incidence globale observée Incidence globale attendue ISLAND-LEVEL 23 23

Model performance AJUSTEMENT DU MODELE COMMUNE-LEVEL 24 24

Model performance QUAND SOUDAIN…  ISLAND-LEVEL 25 25

Model performance QUAND SOUDAIN…  ISLAND-LEVEL Deuxième pic épidémique ?? ~ 1 an après l’émergence ISLAND-LEVEL 26 26

Metapopulation models BACK TO THE MODEL… Paramètres de transmission intra-commune (6) Ratio M/H à t=0 Probabilités de transmission (Hinf  Msus et Minf  Hsus) Etat Initial (Ih and Im) Diminution progressive de l’exposition aux piqûres de moustique Paramètres de transmission inter-commune (1 à 3) Effet population Effet distance 27 27

Metapopulation models BACK TO THE MODEL… α = 0 α = 0.001 α = 0.002 α = 0.005 α = 0.01 28 28

Model performance ISLAND-LEVEL Incidence globale observée Incidence globale attendue ISLAND-LEVEL 29 29

Model performance AJUSTEMENT DE MODELE 1 COMMUNE-LEVEL 30 30

Metapopulation models COMPARAISON DES MODELES DIC Model 1 37322 Model 2 En cours… Model 3 33912 Model 4 En cours… 31 31

Metapopulation models Ratio b c Ih(t=0) Im(t=0) ε α τ Ratio b c Ih(t=0) Im(t=0) ε α τ 32 32

Metapopulation models Ratio b c Ih(t=0) Im(t=0) ε α τ Ratio b c Ih(t=0) Im(t=0) ε α τ 33 33

Metapopulation models Ratio b c Ih(t=0) Im(t=0) ε α τ Ratio τ = 0,85 (95%CI: 0,85-0,59) b x3 c Ih(t=0) Im(t=0) Tau = paramètre d’échelle de la population attractive ε α τ 34 34

Metapopulation models Ratio b c Ih(t=0) Im(t=0) ε α τ Ratio b Forte corrélation entre paramètres (et besoin de plus d’itérations…) c Ih(t=0) Im(t=0) ε α τ 35 35

Metapopulation models RÉSUMÉ DES PRINCIPAUX RÉSULTATS D’INFERENCE Forte structuration des mouvements pendulaires vers les grandes villes Influence de la distance ? 36 36

Metapopulation models RÉSUMÉ DES PRINCIPAUX RÉSULTATS D’INFERENCE Proba transmission H  M ∈ [0.09-0.15] Proba transmission M  H ∈ [0.28-0.40] 37 37

Metapopulation models RÉSUMÉ DES PRINCIPAUX RÉSULTATS D’INFERENCE Absence de deuxième pic épidémique explicable par diminution progressive de l’exposition aux moustiques Traitement insecticide efficace ? Changement de comportements ? Et la sous-déclaration dans tout ça ? Attention à l’évolution du système ! 38 38

Metapopulation models PERSPECTIVES Identifier les stratégies de lutte optimales qui auraient pu être mises en œuvre Increasing the mosquito mortality rate mM Decreasing the mosquito natality rate nM(t) Reducing the movement between communes ε Reducing the movement to the biggest communes τ Spraying insecticide Desctructing of larval sites Limiting commuting movements 39 39

Metapopulation models PERSPECTIVES Identifier les stratégies de lutte optimales qui auraient pu être mises en œuvre Increasing the mosquito mortality rate mM Decreasing the mosquito natality rate nM(t) Reducing the movement between communes ε Reducing the movement to the biggest communes τ WHEN? WHERE? HOW LONG? Spraying insecticide Desctructing of larval sites Limiting commuting movements 40 40

Metapopulation models PERSPECTIVES Identifier les stratégies de lutte optimales qui auraient pu être mises en œuvre Comment distribuer au mieux dans le temps et dans l’espace l’effort de démoustication ? Contraintes sur l’effort global de démoustication le délai de mise en œuvre Algorithmes génétiques pour maximiser le nombre d’infections évitées Difficulté de l’utilisation en temps réel 41 41

Metapopulation models PERSPECTIVES IAHP H5N8 2016-17 Aide à la décision en temps réel Billy Bauzile Modèle de diffusion de l’IAHP Diffusion spatiale Diffusion par les mouvements Comment ont évolué les stratégies de lutte optimales au cours de l’épizootie ? See you in 2021! 42 42

Et tout le consortium du projet PANIC ! Metapopulation models REMERCIEMENTS Benjamin Roche (IRD) Et tout le consortium du projet PANIC ! Bernard Cazelles (UPMC) Manuel Etienne (ARS) 43 43