Les effets indésirables médicamenteux Dr SALEH

Aucun médicament n’est totalement dépourvu de risques INTRODUCTION Effet toxique Effet thérapeutique Effets indésirables Aucun médicament n’est totalement dépourvu de risques

Définition Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique, ou résultant du mésusage du médicament. OMS, 1972

EFFET INDESIRABLE C’est également toute réaction résultant d’un : Mésusage Usage abusif Syndrome de sevrage Pharmaco dépendance Erreur médicamenteuse Produit défectueux ou de mauvaise qualité. OMS, 2000 Définition du mot Syndrome de sevrage Ensemble des troubles somatiques consécutifs à la suppression brusque du toxique chez un sujet en état de dépendance physique (alcoolique ou héroïnomane, p. ex.) spécifique à chaque type de toxicomanie. En l'absence de dépendance physique (cocaïne, notamment), un état intense et obsédant de manque peut être observé, avec recherche impérieuse du produit. Chez l'héroïnomane, douze heures environ après la dernière administration de la drogue, surviennent bâillements, larmoiement, mydriase, rhinorrhée, sueurs, anxiété et piloérection, puis, dans les 24 heures, contractions musculaires, irritabilité, insomnie, anorexie, nausées, myalgies, frissons et crampes abdominales. Vers le troisième jour, vomissements, diarrhée, déshydratation, tachycardie, hypertension artérielle traduisent l'acmé des troubles. Ceux-ci régresseront en huit jours, avec persistance d'insomnie, d'anxiété, auxquelles s'adjoint un état d'asthénie et d'aboulie de durée variable. Chez l'héroïnomane très intoxiqué, le pronostic vital peut être engagé, mais rarement dans les pays occidentaux. Chez le grand alcoolique, ce syndrome est souvent grave.  Le mécanisme du sevrage à l'héroïne comporte deux volets :  - cette substance diminue la transmission noradrénergique et entraine une hypersensibilité des récepteurs postsynaptiques. Lors du sevrage, la libération brusque de noradrénaline provoque un excès de libération noradrénergique ;  - l'héroïne occupe les récepteurs opiacés et freine la libération d'endorphines. Lors du sevrage, on observe un déficit temporaire en opiacés et une hypersensibilité de désuétude des récepteurs.

CLASSIFICATION DES EIM FREQUENCE SELON LA PREVISIBILITE SELON LE MECANISME DE SURVENUE GRAVITE

CLASSIFICATION SELON LA FREQUENCE EIM fréquent, si fréquence de survenue > 5%. EIM occasionnel, si fréquence de survenue située entre 0.1% et 5%. EIM rare, si fréquence de survenue < 0.1%

CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES SELON LA PRÉVISIBILITÉ Les E.I prévisibles les E.I. imprévisibles

Conséquence directe des propriétés pharmacologiques du médicament Effets indésirables prévisibles Effets indésirables prévisibles (pharmacologiques) Les E I liés à L’effet principal Du médicament Les E I provoqués Par les effets Accessoires Du médicament Prévisibles Conséquence directe des propriétés pharmacologiques du médicament

Exemples Les corticoïdes et les risques d'infections Les anti-hypertenseurs et l'hypotension orthostatique Atropine, quelques Antihistaminiques, quelques Neuroleptiques ont des propriété anticholinergiques (antagoniste compétitif de l'acétylcholine) et peuvent donner lieu à une constipation Les A I N S et l'ulcère gastro-duodénal.

Allergie médicamenteuse Effets indésirables Imprévisibles (non pharmacologiques) L’idiosyncrasie Allergie médicamenteuse

1. L’idiosyncrasie L'idiosyncrasie est une réactivité anormale au médicament , d'origine génétique, inattendue et résultant d'une prédisposition particulière du sujet.

perturbation de la phase pharmacocinétique modification d'un effet pharmacologique du médicament à l'apparition d'un nouvel effet.

1. perturbation de la phase pharmacocinétique Malabsorption de la vit B12 et Anémie de biermer La vitamine B12 est absorbée principalement au niveau de l’iléon par mécanisme de transport actif, après liaison avec le Facteur Intrinsèque gastrique. L’anémie de Biermer est due à une malabsorption de vitamine B12 par absence de Facteur Intrinsèque. la vitamine B12: nécessaire à divisions cellulaires perturbation particulièrement sensible pour les tissus à renouvellement rapide (hématopoïèse; tractus digestif): anémie principalement. Plus fréquente chez la femme, mode autosomique récessif. Maladie rare, survenant surtout vers 50 – 65 ans (moyenne = 60 ans), avec une prédominance féminine (1.5/1).    Atteint toutes les races, mais un peu plus souvent la race blanche, les sujets aux yeux bleus ou de groupe A (la prévalence est d’environ 1.5% chez les patients de > 60 ans). Des facteurs génétiques interviennent.                C’est une gastrite auto-immune, provoquant un déficit d’absorption de la vitamine B12 : la régénération des coenzymes foliques impliqués dans la biosynthèse du thymidylate, constituant de l’ADN, n’est plus réalisée. Il s’en suit un ralentissement des divisions cellulaires, perturbation particulièrement sensible pour les tissus à renouvellement rapide (hématopoïèse; tractus digestif) et pour le système nerveux (démyélinisation)

1. perturbation de la phase pharmacocinétique Métabolisme ralentie de L’isoniazide: Acétyleurs lents L’isoniazide est un antituberculeux inactivé par acétylation sous l’action d’une acétyltransférase hépatique. Quelques individus ne métabolisent pas l’isoniazide par manque d’acétyltransférase; les effets du médicament sont alors anormalement prolongés; l’anomalie est autosomique récessive. Maladie rare, survenant surtout vers 50 – 65 ans (moyenne = 60 ans), avec une prédominance féminine (1.5/1). Rase hébleus ou de groupe A (la prévalence est d’environ 1.5% chez les patients de > 60 ans). Des facteurs génétiques interviennent.                  C’est une gastrite auto-immune, provoquant un déficit d’absorption de la vitamine B12 : la régénération des coenzymes foliques impliqués dans la biosynthèse du thymidylate, constituant de l’ADN, n’est plus réalisée. Il s’en suit un ralentissement des divisions cellulaires, perturbation particulièrement sensible pour les tissus à renouvellement rapide (hématopoïèse; tractus digestif) et pour le système nerveux (démyélinisation)

1. perturbation de la phase pharmacocinétique Hydrolyse ralentie de La succinylcholine Antagoniste de l’acétylcholine R nicotiniques Curarisant (anesthésiante), action rapide Métabolisé par pseudo cholinestérase hépatique. Certaines personnes: pseudo cholinestérases atypique effet prolongé paralysie des muscles

2.modification de l'effet pharmacologique du médicament Hypersensibilité aux médicaments méthémoglobinisant Hémoglobine méthémoglobine Oxydation NADH méthémoglobine réductase

effet secondaire méthémoglobinisant: cyanose et hémolyse Déficit en enzyme NADH méthémoglobine réductase Méthémoglobinémie héréditaire effet secondaire méthémoglobinisant: cyanose et hémolyse Action intense Des médicaments oxydants Sulfamide

3. Apparition d'un nouvel effet Succinyl COA Acide amino-lévulinique Hème Les porphyries  ALA synthétase ALA synthétase Les barbituriques Crise de porphyrie Manifestation: Hépatique, cutanée, neurologique

Réactions Immuno-Allergiques aux médicaments

1. Allergie aux médicaments Premier contact dit de :sensibilisation Incubation 2ème contact 1. Allergie aux médicaments C’est des réactions d’hypersensibilité, qui N’ont aucun rapport avec les propriétés pharmacologiques Du médicament

Classification des réactions D’hypersensibilité H S I H S I I H S III H S IV

MECANISME IMMUNOALLERGIQUE REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE: EXEMPLES Type Manifestations Exemples I Anaphylaxie immédiate (qlq minutes - qlq secondes) Urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme, choc anaphylactique β-lactamines (pénicillines) II Accident cytotoxique thrombopénie Antithyroïdiens III Maladie sérique (1-3 semaines) Intolérance médicamenteuse : arthralgie, fièvre, gonflement ganglionnaire, atteinte viscérale (néphrite, polynévrite…) Sulfamides IV Hypersensibilité retardée Dermites de contact (Eczémas), photo-allergie Antibiotiques (néomycine…), antiseptiques locaux (iodés, mercuriels, hexamidine),

caractéristiques des réactions allergiques Pas de corrélation avec les propriétés pharmacologiques; aucune relation dose effet; Notion; d'une première exposition; Possibilité de prévention: interrogatoire; surviennent sur une minorité de personnes;

MECANISME NON IMMUNOALLERGIQUE REACTIONS PSEUDOANAPHYLACTIQUES Réaction similaire à une réaction immuno-allergique mais en absence de sensibilisation préalable Exemples de médicaments: Les produits de contraste radiologiques.

CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES SELON LE MECANISME Type A (Augmented) : Pharmacologique Type B (Bizarre) : Immunoallergique / Non immunoallergique Type C (Cantinuous) : Prise Chronique Rawlins and Thompson 1977

EIM de type C Apparaissent suite à une prise chronique du médicament Toxicité chronique Exemples : Apparition de Cancers du sein sous contraceptifs oraux. Ostéoporose et corticostéroïdes

CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES SELON LEUR GRAVITÉ GRAVE SEVERE MODERE (BANAL) nécessite une hospitalisation OU provoque un handicap/incapacité OU se traduit par une anomalie congénitale OU met en danger la vie OU entraîne la mort Nécessite en plus de l’arrêt du traitement des soins supplémentaires Ni sévère, ni grave.

FACTEURS INFLUENÇANT LA SURVENU DES EFFETS INDÉSIRABLES Facteurs liés à l’individu Facteurs liés aux médicaments  Facteurs liés à l’individu Associations médicament. Grossesse, Allaitement, Age Physiologiques Risque de potentialisation… Pathologiques Insuffisance hépatique/ rénale Formulation galénique Excipients, Impuretés, Conservation, Contamination Réactions idiosyncrasiques Génétiques Atopiques Réactions allergiques Modalités d’administration Ex: Corticoïdes E I subjectifs Psychiques

CAS CLINIQUE Fillette de 05 ans Piqûre d’insecte : réaction allergique. Polaramine (antihistaminique): 1h après éruption cutanée Dexaméthasone: aggravation des poussées éruptives Hydrocortisone: atténuation de l’éruption Le lendemain: réadministration de polaramine: nouvelle poussée éruptive qui sera corrigé par l’hydrocoritsone

CAS CLINIQUE Polaramine Dexaméthasone Même excipient: parahydroxybenzoate de méthyle (agent conservateur) Polaramine Dexaméthasone À l’origine de la réaction allergique L’hydrocortisone ne contient pas cet excipient

CONDUITE A ADOPTER FACE À UN EIM Traitement curatif Traitement préventif Diminution de la dose, dosage plasmatique pour ajustement posologique (théophylline, INH, Anti vitK…): EI pharmacologique. Arrêt définitif du médicament impliqué: allergies, EI grave. Lui interdire la réadministration durant sa vie du médicament incriminé: allergies. Établissement d’une liste d’éviction des produits susceptibles de déclencher ce type de réaction. Respecter les précautions d’emploi. L’ordonnance doit être explicite , médicaments en DCI; Pharmacien d’officine impliqué dans la prévention d’EI: bonne lecture et analyse de l’ordonnance

Tout médicament présente des qualités d'efficacité et de sécurité CONCLUSION Il n'y a pas de médicament actif qui soit toujours totalement inoffensif Le rapport bénéfice/risque doit rester favorable

Merci pour votre attention