LES ANTIBIOTIQUES : Aminosides, Macrolide

Introduction Aminosides = aminoglycosides Origine: -Naturelle: produits par des bacteries de l’ordre de Actinomycètes: Streptomyces, Micromonospora -Hémi-synthétique. Dénomination: suffix Mycine :Streptomyces Streptomycine Micine: Micromonospora Gentamicine

Introduction 1944 : streptomycine (Waksman) • Depuis : seules une dizaine de molécules ont été développées Aminosides naturels Streptomycine Néomycine Kanamycine Tobramycine Paromomycine Gentamicine Sisomicine Aminosides d’hémisynthèse Amikacine Dibékacine Nétilmicine

Mécanisme d’action Les aminosides sont des antibiotiques caractérisés : • Effet bactéricide : important, très rapide et indépendant de la densité bactérienne • Durée d'activité très supérieure au temps d'exposition : « effet postantibiotique »marqué

Mécanisme d’action La pénétration à travers la paroi : Gram +: pénétration passive a travers les interstices du peptidoglycane. Gram - : porines (canaux aqueux) 2. A travers la membrane cytoplasmique: Nécessite un mécanisme de transport énergie dépendant et oxygène dépendant

Mécanisme d’action Se fixent sur la sous-unité 30 s il en résulte: -Création des erreurs dans la traduction de l’ARN messager: Altération de la synthèse protéique -Altération de la membrane cytoplasmique -Libération des protéines ,nucléotides, K+

Effet postantibiotique • EPA : suppression de la croissance bactérienne persistant après une exposition brève de bactéries à un antibiotique EPA dose-dépendant Conséquence majeure : possibilité d'espacer l'intervalle de temps entre deux doses, sans craindre un phénomène de recroissance bactérienne.

Spectre d’activité Spectre large et concerne particulièrement Bactéries aérobies : - BGN aérobies: entérobactéries -BG+: Corynebacterium, Listeria -Coccies : bonne sur S.aueus, Nesseria meningitidis et gonorrhoae, action moyenne sur Streptocoques du groupe D. Activités particulières : - Pseudomonas aeruginosa : Gentamicine - Les Mycobactéries (BK): Streptomycine+++, Kanamycine et Amikacine - Protozoaires (amibes): Paromomycine - Cestodes: Paromomycine, Gentamicine Kanamycine et Néomycine

Résistance bactérienne aux aminosides Résistance naturelle: - Anaerobies strictes (Clostridium, Bacteroides) - Les aerotolerants: Streptocoque (gpe A), et pneumocoque. - Treponema pallidum, Leptospira,et tous les champignons

Résistance bactérienne aux aminosides Resistance acquises: 3 mécanismes 1. Altération de la cible ribosomale (mutation du site de fixation) 2. Défaut de perméabilité cellulaire (mutation) 3. Inactivation enzymatique de l’ATB++: sur les grpements OH ou amines des oses

Pharmacocinétique Absorption Distribution métabolisme Elimination -VO = nulle -Voie parentérale - Fixation aux protéines plasmatiques < 10 % - Distribution essentiellement dans les liquides extracellulaire. -T1/2= 2h - [C] rénale et cochléaire Les aminosides ne sont pas biotransformés -Excrétion Rénale s/f inchangée : 90% Voie rénale

Indications En milieu hospitalier En ville -Infections sévères à BGN aérobies, septicémiques ou localisées (pulmonaires, urinaires...) -Septicémies et endocardites streptococciques+ B lactamine -Traitement d'attaque des états fébriles chez les immunodéprimés et granulopéniques, -Infections postopératoires après chirurgie abdominopelvienne + ATB actif sur les germes anaérobies Méningites à bacilles à Gram négatif multirésistants :administration locale Par voie orale : décontamination du tube digestif avant une chirurgie colique Streptomycine : – la tuberculose Amikacine : –mycobactérioses atypiques Traitement des infections urinaires hautes, compliquées ou non Surtout en cas CI à l'utilisation d'une β-lactamine ou d'une fluoroquinolone.

Durée de traitement : Le plus souvent, arrêt de l’aminoside après 48 à 72 heures de traitement. Si absence de documentation microbiologique et selon l’évolution clinique, poursuite au maximum 5 jours. sauf dans les cas suivants: -Infections à BGN multirésistants : 5 à 7jours -Infections à Pseudomonas: 7 à 10 jours -Endocardites: 4 à 6 semaines

Effets indésirables 1.Néphrotoxicité : -Cumulative:- Durée dépendante; risque accru si > 7-10 -dose dépendante - Nombre d’injection/J -Type d’aminoside :néo > genta ,tobra,amika > strepto -Réversibilité :lente après arrêt de TRT -Mécanisme :nécrose tubulaire -Facteurs favorisants: > 75 ans, néphropathie,surdosage ,interaction ( vancomycine,diurétiques,,)

Effets indésirables 2. Ototoxicité: Atteinte vestibulaire reversible avec troubles d’équilibre (Gentamicine, Tobramycine). Cochleaire irreversible avec troubles de l’audition (surdité) (Kanamycine et Amikacine

Effets indésirables 3. Toxicité neuromusculaire: ◦ Action curarisante (compétition avec le Ca2+ pré -synaptique) → Bloquent la libération présynaptique de l’acétylcholine au niveau de la jonction neuro- musculaire

Interactions médicamenteuses + Amphotéricine B, Vancomycine, Cisplatine →↑ Nephrotoxicite Furosemide→↑ Nephrotoxicite + Ototoxicite Les curarisants Certaines β lactamines (Carbenicilline, Ticarcilline) risque de complexation

Macrolide

INTRODUCTION Érythromycine : première molécule isolée en 1952. Depuis, neuf molécules sont mises en marché dont 8 sont encore disponibles. Kétolides : macrolides de dernière génération

Classification

Mécanisme d’action -Les macrolides se lient de façon réversible a la sous-unité 50S des ribosomes -Inhibent la synthèse des protéines: Ils empêchent ainsi le transfert du complexe peptidyl-ARNt depuis le site P vers le site A, ce qui entraine une inhibition de l‘élongation de la chaine peptidique.

Spectre d’activité Spectre d’activité des macrolides est étroit: -Prédominant sur les Bie Gram+ -Quelques BG - : Modérément actifs sur Haemophilus Influenzae ( la + active = Azithromycine ), Legionella, Helicobacter -Bactéries intracellulaires : Chlamydia, Rickettsies,Mycoplasmes -Peu actifs sur Anaerobies Les germes résistants: -Enterobacteries, Pseudomonas, Acinetobacter , Bacteroides Impermeabilite de la membrane externe + efflux.

pharmacocinétique 1) Absorption : Incomplète /très variable en fonction du niveau de l'acidité gastrique -Erythromycine base : instable en milieu acide Sel laurique de l’ester propionique : Taux de résorption : 60% -Influencée par la nourriture 2) Distribution : - Diffusion tissulaire → excellente (bronches, foie, rate, poumon) → médiocre (LCR) - Passe dans placenta / lait - Accumulation intracellulaire 3) Métabolisme : -Hépatique par le cytochrome CYP3A4 en métabolites actifs -Inhibiteurs enzymatiques: interactions médicamenteuses 4) Elimination : biliaire +++ rénale

Indications -Angines aiguës : Angines à streptocoques chez les patients intolérants aux pénicillines -Infections des voies respiratoires inférieures:TRT de choix -Infections urogénitales : alternative aux cyclines dans les infections à C. trachomatis (traitement court : azithromycine) -Infections à M. avium au cours du SIDA : • Traitement préventif : Azithromycine, • Traitement curatif : Clarithromycine - Infection à Helicobacter pylori : Clarithromycine - Toxoplasmose de la femme enceinte:Spiramycine

Effets secondaires T. gastro-intestinaux (nausées, vomissement) Atteintes hepatiques :↑ transaminases (erythromycine) T. transitoire de l’audition dose-dependante (Erythromycine) T. du rythme cardiaque Contre indications Hypersensibilité aux macrolides Insuffisance hépatique sévère Insuffisance rénale: ajustement de la dose

Interactions médicamenteuses : Risque de surdosage et/ou toxicité de nombreux médicaments lié à l’inhibition de leur métabolisme et compétition au niveau des protéines plasmatiques Exp : Theophylline, Carbamazepine, derives de l’ergot de seigle, ciclosporine, warfarine…