Semuloparin for Trial of Thrombophylaxis in Patients receiving Chemotherapy for Cancer Agnelli, G. George DJ, Kakkar AK, Fisher W, Lassen MR, Mismetti P, Mouret P, Chaudhari U, Lawson F, Turpie AGG, for the SAVE-ONCO Investigators

Thrombophilie et cancer Risque de 1% à 30% suivant le contexte Risque x 5, 2° facteur de risque après la chirurgie Compression/envahissement du système veineux Activation des cascades de la coagulation Iatrogénie : chimiothérapie, KT veineux central… Héparines : Action anti-thrombotique Effet antitumoral direct Inhibition des interactions intercellaires (sélectines) Inhibition de la protéase héparanase de la matrice extracelllaire Inhibition de l’angiogenèse Meyer, G et al. Rev. Mal Respir. 2011; 28:443-52

Identification de facteurs de risque Liés au cancer Liés aux traitements Site Histologie (adénoK > épidermoïde) Stade, extension tumorale Chirurgie Chimiothérapie (+++ cancer bronchique) Anti-angiogéniques KT veineux centraux (4%) ASE*, transfusion Liés au patient Biomarqueurs Sujet âgé ATCD thrombo-embolique Alitement > 3j Thrombophilie héréditaire, (ethnie) Obésité (IMC > 30 kg/m²) Performance status Hospitalisation Comorbidités : pulmonaire, infection sévère, thrombose artérielle, maladie inflammatoire Plt > 350 G/L avant chimio GB > 11 G/L avant chimio Hb < 10g/dL CRP élevée D-dimères élevés autres : facteurs tissulaires de surface et/ou circulants , Ag circulants, P-sélectine soluble Lee AY. Hematology 2010;2010:144-9. *ASE : agent stimulant l’érythropoïèse

Le score de Khorana Chimiothérapie ambulatoire Paramètre Score Score Site tumoral Très haut risque : estomac, pancréas Haut risque : poumon, lymphome, gynécologique, vessie, testicule 2 1 Plt > 350 G/L avant chimio Hb < 10g/dL ou utilisation d’ASE GB > 11 G/L avant chimio IMC > 35 kg/m² Score Catégorie de risque Risque (%) Faible 0,3% 1 - 2 Intermédiaire 2,0% > 3 Elevé 6,7% Khorana AA et al. Blood 2008;111:4902-7.

Recommandations ESMO 2010 Prophylaxie recommandée chez les patients opérés, hospitalisés, alités de façon durable et présentant des complications médicales aiguës. Pas de prophylaxie systématique des patients traités par chimiothérapie ou hormonothérapie Pas de données suffisantes concernant la prophylaxie des patients sous ASE Évaluation individuelle des facteurs de risque Mandala M et al. Ann Oncol 2010;21:v274-6.

R Semuloparin 20mg SC/j Objectifs (« HUBPM ») Placebo SC/j Cancer solide localement avancé ou métastatique PS < 2 Espérance de vie > 3 mois ClCr > 30ml/min Pas de chirurgie majeure < 4 sem Pas de ttt anticoagulant préalable Pas de CI à une anticoagulation Évaluation du risque thromboembolique ATCD TE KT veineux central Obésité Age > 75 ans IRC, ICC, varices, insuffisance veineuse hormonothérapie Semuloparin 20mg SC/j (« HUBPM ») Objectifs principal : tous évts TE (TVP, EP, décès relié) secondaire : tous évts hémorragiques (majeurs et non majeurs) n=1608 R n=1604 Placebo SC/j (durée de la chimiothérapie)

Caractéristiques des patients Characteristiques Semuloparin Placebo Age (années) Sexe masculin (%) IMC (kg/m2) ECOG performance status (%) 1 2 3 ClCr < 50 ml/min Facteurs de risque TE - ATCD TE KT veineux central Obésité Age > 75 ans IRC, ICC, varices, insuffisance veineuse 59.8 60.6 24.9 40.2 51.1 8.7 <0.1 8.3 42.6 2.0 19.7 12.9 6.9 4.9 3.5 5.7 59.4 59.6 24.7 40.6 51.7 7.7 7.4 41.9 2.3 18.8 12.8 6.6 3.6 4.7

Faisabilité

Effets indésirables (%) Effets secondaires Effets indésirables (%) Semuloparin (N = 1589) Placebo (N = 1583) Odd Ratio (95% CI) Saignements avec retentissement clinique Majeurs Non majeurs 2.8 1.2 1.6 2.0 1.1 0.9 1.41 (0.89–2.25) 1.05 (0.55–2.04) 1.86 (0.98–3.68) EI totaux 85.0 84.6 EI reliés au traitement 15.2 11.8 EI graves 26.3 25.5 Décès toxiques 12.1 11.7 EI entraînant un arrêt définitif du traitement 16.4

Évènements thromboemboliques (1) ETE (%) Semuloparin (N = 1589) Placebo (N = 1583) Hazard Ratio (95% CI) ETE/Décès reliés à un ETE - TVP symptomatique EP - non fatale - fatale/décès relié à un ETE 1.2 0.7 0.6 0.2 0.4 3.4 2.1 1.5 0.9 0.36 (0.21–0.60) 0.32 (0.15–0.62) 0.41 (0.19–0.85) 0.20 (0.05-0.63) 0.77 (0.27-2.13)

Évènements thromboemboliques (2) Impact du site tumoral et de l’extension ETE (%) Semuloparin (N = 1589) Placebo (N = 1583) Hazard Ratio (95% CI) ETE selon le site (%) Poumon Pancréas Estomac Colon/rectum Vessie Ovaire Cancer métastatique Cancer localement avancé 1.2 1.5 2.4 0.5 1.1 3.1 0.8 3.4 4.2 10.9 1.9 2.0 9.7 3.5 3.3 0.36 (0.21–0.60) 0.36 (0.17-0.77) 0.22 (0.06-0.76) 0.25 (0.03-2.20) 0.54 (0.18-1.60) 0.30 (0.03-2.95) - 0.42 (0.23-0.75) 0.23 (0.08-0.68)

Évènements thromboemboliques (3) Impact du nombre de facteurs de risque - ATCD TE KT veineux central Obésité Age > 75 ans IRC, ICC, varices, insuffisance veineuse hormonothérapie ETE (%) Semuloparin (N = 1589) Placebo (N = 1583) Hazard Ratio (95% CI) ETE / nombre de FR (%) 1-2 > 3 1.0 1.4 6.1 2.5 4.3 12.5 0.39 (0.18–0.84) 0.32 (0.15–0.68) 0.56 (0.11 – 2.93) => Les patients présentant de 1 à 2 facteurs de risque bénéficient le plus du traitement prophylactique

Conclusions / commentaires (1) Etude de grande qualité : Effectifs supérieurs à l’ensemble des études antérieures (méta-analyse de la Cochrane) Analyse en intention de traiter Double aveugle Peu de données manquantes Hazard ratios très significatifs Limites : Pas d’analyse statistique indépendante Pas d’utilisation des critères de Khorana

Conclusions / commentaires (2) Nombres de patients à traiter – revue de la littérature Akl EA, Schunemann HJ: Routine heparin for patients with cancer? One answer, more questions. N Engl J Med 2012;366:661-2.