Chapitre IV Cancers digestifs Dr David Malka (Villejuif)

Cancers digestifs Côlon adjuvant 76 Cancer du côlon stade II à haut risque : données IDEA (1) IDEA : cancer du côlon stade III faible risque : non-infériorité du CAPOX adjuvant 3 versus 6 mois (Grothey A et al., N Engl J Med 2018) Analyse groupée des données individuelles des patients inclus dans les 4 sous-études d’IDEA ayant inclus des patients atteints d’un cancer du côlon de stade II à haut risque Critère principal : survie sans maladie (SSM) Marge de non-infériorité statistique fixée à 1,20 (borne supérieure de l’IC) Étude Chimiothérapie Patients, n Pays TOSCA CAPOX ou FOLFOX4 1 268 Italie SCOT CAPOX ou mFOLFOX6 1 078* Royaume-Uni, Danemark, Espagne, Australie, Suède HORG 413 Grèce ACHIEVE2 514 Japon 3 mois Cancer du côlon stade II à haut risque* FOLFOX ou CAPOX au choix de l’investigateur R 1:1 (n = 3 273) 6 mois Quelle durée de chimiothérapie adjuvante dans les stades II à haut risque ? Question d’autant plus actuelle que 3 mois de CAPOX sont désormais acceptés dans les stades III à faible risque (1). Au sein de la collaboration internationale IDEA, 4 études (SCOT, TOSCA, ACHIEVE 2 et HORG) ont inclus aussi des patients atteints d'un cancer du côlon de stade II à haut risque, totalisant 3 273 patients, soit 23 % de l’ensemble des patients. 1. Grothey A et al. N Engl J Med 2018. *130 patients avec cancer du rectum. * Définition du haut risque : T4, faible différenciation, envahissement vasculaire, lymphatique ou périnerveux, nombre de ganglions prélevés insuffisant, obstruction, perforation Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Iveson T et al., abstr. 3501, actualisé

Cancers digestifs Côlon adjuvant 77 Cancer du côlon stade II à haut risque : données IDEA (2) Caractéristiques variables selon les études Caractéristiques TOSCA (n = 1 268) SCOT (n = 1 078) HORG (n = 413) ACHIEVE 2 (n = 514) Âge médian, ans 63 65 66 Hommes, % 55 59 57 PS ECOG, % 1 95 5 75 25 86 14 96 4 Stade T, % T1-2 T3 T4 24 49 50 64 36 Faible différenciation, % 39 22 12 Ganglions insuffisants, % 26 10 30 13 Primitif rectal, % Chimiothérapie, % CAPOX FOLFOX 61 73 27 77 23 84 16 Les caractéristiques des patients ont été variables selon les études (T4, etc.). Les patients ont été traités majoritairement par CAPOX. La chimiothérapie étant au choix des investigateurs et non randomisée, la comparaison FOLFOX/CAPOX n’est pas possible dans cette étude. Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Iveson T et al., abstr. 3501, actualisé

Cancers digestifs Côlon adjuvant 78 Cancer du côlon stade II à haut risque : données IDEA (3) Augmentation de la toxicité pour le traitement adjuvant de 6 mois FOLFOX CAPOX Total Événement indésirable 3 mois 6 mois p Total, % G2 G3-5 33 31 36 51 < 0,0001 35 22 47 32 34 26 42 40 Neurotoxicité, % G3-4 9 1 14 2 29 8 12 28 Diarrhée, % 7 4 6 0,0031 5 0,0026 0,0002 La tolérance neurologique et digestive était très significativement en faveur du traitement de 3 mois. Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Iveson T et al., abstr. 3501, actualisé

Cancers digestifs Côlon adjuvant 79 Cancer du côlon stade II à haut risque : données IDEA (4) Evts/total SSM à 5 ans 3 mois 299/1 639 80,7 % 6 mois 254/1 634 83,9 % HR = 1,17 ; IC80 : 1,05-1,31 p = 0,3851 CAPOX FOLFOX Les résultats de survie à 3 ans sont concordants avec ceux obtenus dans les stades III : non-infériorité non confirmée pour un traitement de 3 mois pour l’ensemble de la population quel que soit le traitement (différence de 3,2 %) sans que les caractéristiques histopronostiques (T4, différenciation, etc.), très variables d’une étude à l’autre, n’influencent ces résultats. Le type de chimiothérapie apparaît en revanche à nouveau déterminant, suggérant une équivalence entre 3 et 6 mois de traitement par CAPOX (différence de 0,3 %) avec un profil de tolérance très en faveur du choix de 3 mois, et inversement une survie supérieure pour 6 mois de FOLFOX (différence de 7,2 %) au prix d’une tolérance défavorable. Evts/total SSM à 5 ans 3 mois 171/1 020 81,7 % 6 mois 159/999 82,0 % Evts/total SSM à 5 ans 3 mois 128/619 79,2 % 6 mois 95/635 86,5 % Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Iveson T et al., abstr. 3501, actualisé

Cancers digestifs Côlon adjuvant 80 Cancer du côlon stade II à haut risque : données IDEA (5) Non-infériorité de 3 versus 6 mois non démontrée pour l’ensemble de la population Stades II à haut risque, comme stades III Probable non-infériorité de CAPOX 3 mois versus CAPOX 6 mois Infériorité de FOLFOX 3 mois versus FOLFOX 6 mois L’étude n’était pas conçue pour comparer FOLFOX et CAPOX Si on choisit CAPOX, préférer 3 mois à 6 mois car meilleure tolérance Si on choisit FOLFOX, préférer 6 mois à 3 mois (plus efficace) mais au prix de plus de toxicité Le choix du traitement reste donc ouvert dans les stades II à haut risque, et si la durée, la toxicité et la logistique de la chimiothérapie doivent être discutées avec le patient, les résultats présentés ce jour font privilégier 3 mois de CAPOX. Il faut toutefois prendre en compte l’hétérogénéité pronostique des stades II à haut risque (T4a ou T4b, tumeur peu différenciée, nombre de ganglions examinés), accentuée par la qualité de la résection et de l’examen anatomopathologique. Les futures études dans ce domaine devront inclure des critères individuels élargis aux données moléculaires (BRAF, MSI…). Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Iveson T et al., abstr. 3501, actualisé

Cancers digestifs Côlon adjuvant 81 FOxTROT : chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du côlon (1) Âge médian : 65 ans ; ≥ 70 ans : 28 % Côlon D/G : 49 %/51 % PS 0 : 76 % Stade cT4/T3 ≥ 5 mm : 75 % Chimiothérapie mFOLFOX : 72 %, CAPOX : 28 % Durée 24 semaines : 94 % Chimiothérapie non reçue Bras périopératoire : 4 % Bras postopératoire : 27 % (refus ou contre-indication : 11 %), p < 0,0001 Morbidité opératoire majeure : moindre dans le bras périopératoire Cancer du côlon cT3-4, N0-2, M0 (TDM) (n = 1 052) Panitumumab optionnel si KRAS WT (codons 12, 13, 61) Ratio 1:2 Chirurgie Ratio 1:1 FOLFOX/ CAPOX 24 sem. FOLFOX/ CAPOX 6 sem. FOLFOX/ CAPOX + Pmab 6 sem. Alors que le traitement néoadjuvant a fait ses preuves dans plusieurs types de tumeurs, la chirurgie première reste la règle dans le cancer colique, même en cas de tumeur localement évoluée dont on connaît pourtant le plus mauvais pronostic. FOxTROT est une étude de phase III comparant, pour des cancers T3-T4, N0-2, M0, sélectionnés à partir de données tomodensitométriques, une chimiothérapie première (FOLFOX ou CAPOX, 6 semaines suivis de 18 semaines en postopératoire) à une chirurgie initiale suivie d’une chimiothérapie adjuvante classique (24 semaines). La randomisation était 2:1 pour la chimiothérapie première. Dans ce bras, chez les patients KRAS sauvage, une sous-randomisation était possible (ratio 1:1) évaluant l’apport du panitumumab. Enfin, la durée pouvait être réduite à 3 mois au total chez les patients âgés ou ceux ayant un faible risque. Chirurgie FOLFOX/CAPOX 18 sem. Critère principal : survie sans maladie (SSM) à 2 ans (ITT) Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Seymour M et al., abstr. 3504, actualisé

Cancers digestifs Côlon adjuvant 82 FOxTROT : chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du côlon (2) Régression du grade tumoral : Périopératoire 66 % versus postopératoire 21 % (p < 0,0001) pMMR 73 % (n = 592) versus  dMMR 26 % (n = 106) SSM à 2 ans pMMR : HR = 0,69 (IC95 : 0,47-1,00) ; dMMR : HR = 1,04 (IC95 : 0,47-2,28) Pas d’effet du panitumumab chez les patients KRAS WT (n = 279) Récidive à 2 ans : avec : 11 % versus sans : 14 % (p = 0,40) Péri-opératoire Post-opératoire p Chirurgie, % 98,2 97,7 0,54 Résection R0, % 93,1 88,4 0,001 Stade tumoral, % pT0 pT1/T2 pT3 pT4 4,1 11,7 63,7 20,5 5,8 64,5 29,8 < 0,0001 Diamètre tumoral médian, mm 35 50 Extension au-delà musculeuse médiane, mm 4 5 0,005 Invasion vasculaire extramurale, % 32,3 44,8 Stade ganglionnaire, % pN0 pN1 (1-3) pN2 59,4 25,4 15,2 48,8 25,1 25,9 Les taux de résection et de complications postopératoires et la durée d’hospitalisation ont été identiques dans les 2 groupes. Les complications postopératoires semblaient même moins fréquentes dans le groupe chimiothérapie néoadjuvante (lâchage anastomotique : 4,7 versus 7,4 % [p = 0,07], complications nécessitant une réintervention 4,3 versus 7,1 % [p = 0,05]), peut-être du fait d’une diminution de la taille tumorale. Le taux de chirurgie R0 était de fait statistiquement supérieur dans le bras chimiothérapie première (93,1 versus 88,4 % [p = 0,001]) avec 4,1 % de stérilisation de la pièce opératoire. La chimiothérapie néoadjuvante a permis une diminution de stade avec notamment moins de T4 (20,5 versus 29,8 %), de N2 (15,2 versus 25,9 %) et donc plus de tumeurs T1-T2 (11,7 versus 5,8 %) et N0 (59,4 versus 48,8 %). Ces résultats encourageants ne sont pas liés à l’action du panitumumab qui n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire. Une analyse post hoc (à prendre avec toutes les précautions d’usage) semble montrer que les tumeurs dMMR ne répondent pas à la chimiothérapie néoadjuvante, contrairement aux tumeurs pMMR. Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Seymour M et al., abstr. 3504, actualisé

Cancers digestifs Côlon adjuvant 83 FOxTROT : chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du côlon (3) SSM à 2 ans Postopératoire Périopératoire Récidive à 2 ans : Périopératoire : 13,6 % (95/698) Postopératoire : 17,2 % (61/354) HR = 0,75 ; IC95 : 0,55-1,04 p = 0,08 27 % 21 % Cependant à 2 ans, si le HR à 0,75 (IC95 : 0,55-1,04) semble montrer un bénéfice en faveur du groupe chimiothérapie, il n’était pas statistiquement différent entre les 2 groupes (p = 0,08), principalement du fait d’un pronostic meilleur qu’escompté dans le bras contrôle. Un suivi plus long est nécessaire pour confirmer, et on l’espère amplifier ces premiers résultats. En revanche, les critères de sélection sont à revoir pour éviter d’inclure, et de surtraiter, des patients porteurs de maladies peu évoluées. D’ores et déjà, la chimiothérapie néoadjuvante, sûre et active, apparaît pour les auteurs comme une option alternative à la chirurgie première. Patients (n) 354 303 245 180 107 64 698 618 541 375 224 144 Étude négative sur le critère principal mais bénéfice sur les critères secondaires : la CT néoadjuvante peut être considérée comme une option dans le cancer du côlon localement avancé Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Seymour M et al., abstr. 3504, actualisé

Cancers digestifs Côlon adjuvant 84 Immunoscore® : validation dans la cohorte IDEA France (1) Immunoscore® (IS) : densité des cellules CD3+ et CD8+ dans la tumeur 1 062 patients analysés (973 FOLFOX6 et 89 CAPOX) p < 0,0001 n Evts IS élevé 100 (9,4 %) 17 IS intermédiaire 499 (47,0 %) 133 IS bas 463 (43,6 %) 167 Probabilité de survie sans maladie (%) Probabilité de survie sans maladie (%) Bas risque (T1-T3, N1) n Evts IS (interm. + élevé) 374 (60,1 %) 61 IS bas 248 (39,9 %) 68 L’Immunoscore® est un test in vitro de prédiction du risque de récidive dans le cancer du côlon au stade précoce. Il mesure la réponse immunitaire adaptative dans la tumeur. Il a montré sa validité pronostique chez les patients atteints d’un cancer du côlon localisé. L’étude présentée ici a consisté à tester l’Immunoscore® chez les patients de stade III de la contribution française à l’essai international IDEA (3 versus 6 mois de chimiothérapie adjuvante) afin d’identifier des populations à risque plus élevé de récidive. Le résultat de l’Immunoscore® était catégorisé en 3 groupes (score d’infiltration lymphocytaire bas, intermédiaire ou élevé) ou 2 groupes (bas et intermédiaire/élevé). L’étude a confirmé la validité pronostique du test : la survie sans récidive était significativement plus courte dans le groupe IS bas versus intermédiaire versus élevé. L’effet délétère d’un IS bas est plus important chez les patients avec tumeur T1-3 que chez les patients avec tumeur T4, p = 0,02. HR = 1,67 ; IC95 : 1,02-2,80 HR = 2,42 ; IC95 : 1,47-3,99 Haut risque (T4 ou N2) n Evts IS (interm. + élevé) 225 (51,2 %) 89 IS bas 214 (48,7 %) 99 p < 0,0001 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Pagès F et al., abstr. 3513, actualisé

Cancers digestifs Côlon adjuvant 85 Immunoscore® : validation dans la cohorte IDEA France (2) Bénéfice de 6 versus 3 mois de FOLFOX : observé chez les patients avec IS intermédiaire + élevé pas de bénéfice chez les patients avec IS bas Confirmation de la valeur pronostique de l’IS dans la cohorte IDEA France (cancer du côlon stade III) Démonstration de la valeur prédictive : seuls les patients avec IS intermédiaire ou élevé ont bénéficié d’un traitement de 6 mois par FOLFOX versus 3 mois Permet de guider le traitement : si score élevé, 6 mois de chimiothérapie adjuvante si score bas, 3 mois de chimiothérapie adjuvante Par ailleurs, on observe que chez les patients ayant un score intermédiaire ou élevé, 6 mois de FOLFOX allongent nettement la survie sans récidive par rapport à 3 mois. Cela est vrai aussi bien pour les “bons stades III” (T1-3N1) que pour les “mauvais” (T4 et/ou N2). En revanche, pour la population avec un score bas, de mauvais pronostic (faible infiltration lymphocytaire tumorale), la différence entre 3 et 6 mois de FOLFOX n’était pas significative. Ces résultats sont intéressants car ils montrent la capacité de l’Immunoscore® à discriminer des groupes pronostiques différents au sein de catégories pronostiques TNM bien établies. À quand la classification iTNM ? Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Pagès F et al., abstr. 3513, actualisé

Cancers digestifs Côlon adjuvant 86 ADN tumoral circulant et cancer du côlon localisé ADNtc négatif ADNtc positif Survie globale – tous patients Temps jusqu'à récidive n Evts SG à 5 ans 426 55 85 % 59 35 39 % HR = 4,0 ; p < 0,001 n Evts SG à 5 ans 426 34 89 % 59 13 65 % HR = 7,7 ; p < 0,001 Survie globale – Chimiothérapie adjuvante Survie globale – Pas de chimiothérapie adjuvante L’équipe australienne de Jeanne Tie poursuit ses travaux sur l’intérêt pronostique de la détection de l’ADN tumoral circulant (ADNtc). Elle avait montré précédemment que l’ADNtc avait une valeur pronostique chez les patients opérés de métastases de cancer colorectal. En 2019, c’est à partir de 3 cohortes de patients opérés de cancers de stade I à III que les travaux sont présentés, avec des prélèvements effectués 4 à 10 semaines après la chirurgie. Élément intéressant : la proportion de patients chez qui on détecte l’ADNtc est stable entre 4 (11,0 %) et 10 semaines (13,8 %). Chez les patients N2, 32 % ont de l’ADNtc détectable, contre 17 % chez les patients N1 et 9 % chez les patients N0. La détection d’ADNtc est un facteur pronostique sur l’ensemble de la population (tous stades, traitement adjuvant ou pas). Par ailleurs, la chimiothérapie adjuvante réduit le risque de rechute et allonge la survie globale que l’ADNtc soit détectable ou non. Ces résultats confirment une fois de plus que l’ADNtc est un outil puissant de détection de la maladie micrométastatique résiduelle. De quoi alimenter de nouveau les réflexions sur de prochaines études adjuvantes stratifiées sur l’ADNtc. HR = 5,2 ; p < 0,001 HR = ,3,0 ; p = 0,026 n Evts SG à 5 ans 213 14 90 % 36 5 85 % n Evts SG à 5 ans 213 20 89 % 23 8 49 % Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tie J et al., abstr. 3518, actualisé

Cancers digestifs Cancer colorectal métastatique 87 VISNU-1 : FOLFOXIRI-bévacizumab et CTC ≥ 3 Phase III du groupe espagnol TTD • CCRm • 1re ligne • PS 0-1 • ≤ 70 ans • ≥ 3 CTC FOLFOX-bévacizumab (n = 177) Objectif principal • Survie sans progression R Stratification • Statut RAS • Nombre d’organes envahis FOLFOXIRI-bévacizumab (n = 172) FOLFOXIRI- bévacizumab FOLFOX- p RO (%) 69,0 57,0 0,038 SG (mois) 22,3 17,6 0,14 Confirmation de l’intérêt de l’intensification thérapeutique dans une population de mauvais pronostic (CTC ≥ 3) 12,4 mois FOLFOX-bévacizumab FOLFOXIRI-bévacizumab Survie sans progression (%) L’essai italien TRIBE a démontré la supériorité de la quadrithérapie FOLFOXIRI-bévacizumab sur l’association FOLFIRI-bévacizumab dans le cancer colorectal métastatique (1). Le groupe espagnol TTD a comparé cette fois-ci cette quadrithérapie au FOLFOX-bévacizumab, chez des patients de moins de 70 ans, PS 0-1 chez qui ont été détectées au moins 3 cellules tumorales circulantes (CTC) à l’inclusion. Le critère de jugement principal de cette étude était la survie sans progression. Au total, 349 patients ont été inclus. La tolérance du traitement intensifié a été bonne. Les patients n’ont pas eu plus de retard de traitement ou de diminution de la dose-intensité. L’objectif principal a été atteint avec une survie sans progression qui est passée de 9,3 à 12,4 mois dans le bras quadrithérapie. Le taux de réponse chez les patients évaluables a également été amélioré de manière statistiquement significative (69 versus 57 % ; p = 0,038), mais pas la survie globale (22,3 versus 17,6 mois ; HR = 0,84 ; IC95 : 0,66-1,06 ; p = 0,14). Cette nouvelle étude confirme l’intérêt de l’intensification thérapeutique chez les patients capables de la supporter. La sélection des patients sur un critère de mauvais pronostic basé sur le nombre de CTC semble cependant difficilement reproductible en pratique courante. Par ailleurs, s’il s’agit d’un critère pronostique, il ne semble pas qu’il soit prédictif de l’efficacité de la quadrithérapie. 1. Loupakis F et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. NEJM 2014;371(17):1609-18. 9,3 mois HR = 0,64 ; IC95 : 0,49-0,82 ; p = 0,0006 Mois Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Sastre J et al., abstr. 3507, actualisé

Cancers digestifs Cancer colorectal métastatique 88 TRIBE2 : quadrithérapie en induction et réintroduction (1) FOLFOX + bévacizumab* PD1 FOLFIRI + bévacizumab* PD2 5FU/BEV 5FU/BEV R FOLFOXIRI + bévacizumab* PD1 FOLFIRI + bévacizumab* PD2 5FU/BEV 5FU/BEV 1:1 *Jusqu’à 8 cycles Critère principal : survie sans progression 2 Bras A - FOLFOX + bévacizumab Bras B - FOLFOXIRI + bévacizumab 19,1 mois • Evts : 272 (80 %) versus 242 (71 %) Survie sans progression (%) 17,5 mois L’association FOLFOXIRI-bévacizumab avait montré un bénéfice en survie globale en première ligne dans l’essai TRIBE du groupe italien GONO (1). L’essai TRIBE2 présenté ici a comparé une séquence plus courte de FOLFOXIRI-bévacizumab (8 cycles maximum) suivie d’un entretien par LV5FU2-bévacizumab avec réintroduction du FOLFOXIRI-bévacizumab à progression, à la séquence FOLFOX-bévacizumab, entretien par LV5FU2-bévacizumab puis FOLFIRI-bévacizumab à progression. Environ 80 % des patients avaient une tumeur du côlon droit et/ou une mutation de RAS ou de BRAF. La survie sans progression entre le début de la première ligne et la progression à la deuxième ligne est en faveur du FOLFOXIRI-bévacizumab : 19 versus 17,5 mois (HR = 0,74 ; IC95 : 0,62-0,88 ; p < 0,001). 1. Loupakis F et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014;371(17):1609-18. HR = 0,74 ; IC95 : 0,62-0,88 ; p < 0,001 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Cremolini C et al., abstr. 3508, actualisé

Cancers digestifs Cancer colorectal métastatique 89 TRIBE2 : quadrithérapie en induction et réintroduction (2) Bras A - FOLFOX + bévacizumab Bras B - FOLFOXIRI + bévacizumab Médiane de suivi : 30,6 mois Médiane de suivi : 30,6 mois • Evts : 303 (89 %) versus 291 (86 %) • Evts : 178 (91 %) versus 104 (81 %) 12,0 mois 6,5 mois 1re survie sans progression (%) 2e survie sans progression (%) 9,8 mois 5,8 mois HR = 0,75 ; IC95 : 0,63-0,88 ; p < 0,001 HR = 0,76 ; IC95 : 0,60-0,97 ; p = 0,025 Les survies sans progression en première ligne et en deuxième ligne sont également en faveur de la quadrithérapie, de même que les autres paramètres d’efficacité : taux de réponse plus élevé, davantage de résections R0. Ces résultats confirment, s’il en était besoin, que la quadrithérapie donne de très bons résultats en première ligne mais, comme cela a été dit par le discutant, il faut tenir compte pour leur interprétation des critères d’inclusion de l’étude : patients de moins de 75 ans uniquement, indice de performance 0 ou 1 (0 si plus de 70 ans), sans oxaliplatine en adjuvant. Patients (n) 340 292 160 90 43 28 13 4 339 301 207 123 81 45 24 13 Patients (n) 195 107 28 9 1 1 129 86 27 6 3 1 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Cremolini C et al., abstr. 3508, actualisé

Cancers digestifs Cancer colorectal métastatique 90 VOLFI (FOLFOXIRI-panitumumab) : résultats définitifs (1) Étude de phase II randomisée allemande en ouvert mFOLFOXIRI + panitumumab (n = 63) Panitumumab 6 mg/kg Irinotécan 150 mg/m2 Oxaliplatine 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5FU 3 000 mg/m2 48 h CCRm non résécable 1re ligne RAS WT ≥ 18 ans ECOG PS 0-1 R FOLFOXIRI (n = 33) Irinotécan 165 mg/m2 Oxaliplatine 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5FU 3 200 mg/m2 48 h 2:1 (n = 96) Période de randomisation 06/2011-01/2017 Critère principal : taux de réponse objective mFOLFOXIRI + panitumumab mFOLFOXIRI P Résection secondaire (%) 33,3 12,1 0,02 Non résécables (n = 65) 14,0 0,08 Potentiellement résécables (n = 31) 75,0 36,4 0,05 SSP médiane (mois) 9,7 0,76 SG médiane (mois) 35,7 29,8 0,12 Primitif colique droit 11,5 22,0 Primitif colique gauche 39,9 35,3 L’étude de phase II randomisée VOLFI a comparé en première ligne métastatique un schéma FOLFOXIRI à une association FOLFOXIRI + panitumumab chez 96 patients RAS sauvage (WT). À noter un déséquilibre des deux bras pour la proportion de patients BRAF mutés V600E (mFOLFOXIRI + panitumumab 14 %, FOLFOXIRI 34,6 %) et le statut RAS/BRAF WT (86,0 et 65,4 % respectivement). L’amélioration du taux de réponse (cf. diapositive suivante) se traduit par une augmentation du taux de résection des métastases hépatiques (33,3 versus 12,1 % ; p = 0,02), qu’elles aient été considérées initialement comme potentiellement résécables (75,0 versus 36,4% ; p = 0,05) ou non résécables (14,0 versus 0,0 % ; p = 0,08). En revanche, la survie sans progression (SSP) n’a pas été améliorée dans le groupe panitumumab (9,7 versus 9,7 mois ; HR = 1,071 ; IC95 : 0,69-1,66 ; p = 0,76). Il n’y avait pas non plus d’amélioration significative de la survie globale (SG) [35,7 versus 29,8 mois ; p = 0,12], probablement en raison d’un manque de puissance statistique. Cette étude confirme par ailleurs l’impact pronostique et prédictif de la latéralité puisque non seulement la SG était moins bonne en cas de primitif droit, mais elle était nettement plus faible dans le groupe panitumumab que dans le groupe FOLFOXIRI seul (11,5 versus 22,0 mois). À gauche en revanche, les patients ont tiré un bénéfice de l’adjonction du panitumumab (39,9 versus 35,3 mois). Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Geissler M et al., abstr. 3511, actualisé

Cancers digestifs Cancer colorectal métastatique 91 VOLFI (FOLFOXIRI-panitumumab) : résultats définitifs (2) mFOLFOXIRI + panitumumab FOLFOXIRI Taux de réponse objective Population totale Selon côté tumoral Selon le génotype (n = 96) p = 0,004 OR = 4,47 IC95 : 1,61-12,38 Gauche (n = 78) p = 0,021 OR = 4,52 1,30-15,72 Droit (n = 18) p = 0,345 OR = 3,89 0,54-27,89 RAS/BRAF WT (n = 60) p = 0,081 OR = 3,36 0,90-12,55 BRAF muté (n = 16) p = 0,041 OR = 21,0 1,50-293,25 Le taux de réponse (critère de jugement principal) a été supérieur dans le groupe panitumumab, aussi bien pour les cancers du côlon gauche (90,6 versus 68,0 %) que pour ceux du côlon droit (70,0 versus 37,5 %), pour les tumeurs RAS/BRAF WT (86,0 versus 64,7 %) que pour celles BRAF mutées (85,7 versus 22,2 %). Les résultats finaux de cette étude de phase II randomisée suggèrent donc que l’ajout du panitumumab à une trichimiothérapie permet d’obtenir des taux de réponse élevés, y compris en cas de mutation BRAF, en faisant une option de choix notamment lorsqu’on vise la résection secondaire de métastases initialement non ou difficilement résécables. Il faut noter toutefois l’absence d’impact sur la SSP, et la SG inférieure en cas de primitif colique droit. Amélioration des taux de réponse et de résection secondaire Autres études nécessaires pour confirmer la tendance à l’amélioration de la survie globale Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Geissler M et al., abstr. 3511, actualisé

Cancers digestifs Œsophage 92 Pembrolizumab versus chimiothérapie en 2e ligne des cancers de l’œsophage avancés : phase III KEYNOTE-181 (1) Critères d'éligibilité Adénocarcinome ou carcinome épidermoïde de l’œsophage ou adénocarcinome du cardia Siewert 1 Localement avancé ou métastatique Maladie mesurable selon RECIST Progression après une première ligne ECOG PS 0-1 Pembrolizumab 200 mg i.v. toutes les 3 sem. jusqu'à 35 cycles (n = 314) R Traitement au choix de l'investigateur : Paclitaxel 80-100 mg/m2 J1, J8, J15 toutes les 4 sem. ou Docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 sem. ou Irinotécan 180 mg/m2 toutes les 2 sem. 1:1 (n = 628) (n = 314) L’étude KEYNOTE-181 a comparé le pembrolizumab à une chimiothérapie au choix de l’investigateur (paclitaxel, docétaxel ou irinotécan) chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage ou d’un adénocarcinome de l’œsophage ou du cardia. Tous les patients avaient reçu préalablement une première ligne de chimiothérapie. L’objectif principal était la survie globale chez les patients ayant un score PD-L1 CPS ≥ 10. Les résultats présentés au congrès américain d’oncologie digestive en janvier dernier ont été actualisés. Stratification • Histologie (épidermoïde versus adénocarcinome) • Région (Asie versus reste du monde) Objectifs Primaire : SG (CPS PD-L1 > 10) Secondaires : SSP, RO, toxicité Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Shah MA et al., abstr. 4010, actualisé

Cancers digestifs Œsophage 93 Pembrolizumab versus chimiothérapie en 2e ligne des cancers de l’œsophage avancés : phase III KEYNOTE-181 (2) CPS ≥ 10 Épidermoïdes Evts Médiane, (%) mois (IC95) Pembrolizumab 84 9,3 (6,6-12,5) Chimiothérapie 95 6,7 (5,1-8,2) Evts Médiane, (%) mois (IC95) Pembrolizumab 86 8,2 (6,7-10,0) Chimiothérapie 93 7,1 (6,1-8,2) 64 % 54 % 61 % 59 % 42 % 20 % 35 % 25 % Survie globale (%) Survie globale (%) HR = 0,67 ; IC95 : 0,50-0,89 ; p = 0,0029 HR = 0,75 ; IC95 : 0,61-0,9 ; p = 0,0035 On observe une survie globale supérieure avec le pembrolizumab dans la population des patients ayant un CPS ≥ 10 (9,3 versus 6,7 mois ; HR = 0,67 ; IC95 : 0,50-0,89 ; p = 0,0029) et une augmentation du taux de réponse (21 versus 6 %). La survie sans progression est similaire à la médiane (2,6 versus 3,0 mois), mais un bénéfice s’observe à partir de 6 mois. À 1 an, 21 % des patients n’ont pas progressé sous pembrolizumab contre 7 % avec la chimiothérapie. Chez les patients ayant un carcinome épidermoïde, la survie globale est numériquement supérieure avec le pembrolizumab, mais sans différence en termes de survie sans progression. Alors, que tirer comme enseignement de cette étude complexe car mélangeant les carcinomes épidermoïdes et les adénocarcinomes, ainsi que des scores CPS différents ? Le pembrolizumab offre probablement un bénéfice en deuxième ligne chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde et chez les patients ayant un adénocarcinome avec CPS ≥ 10, avec une meilleure tolérance que la chimiothérapie. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Shah MA et al., abstr. 4010, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 94 KEYNOTE-059 : pembrolizumab ± chimiothérapie (1) Cohorte 1 ≥ 2 lignes de chimiothérapie Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 sem. PD-L1+ PD-L1– SG à 12 mois SG à 24 mois Cohorte 1, % 24,6 12,5 PD-L1+, % 28,2 15,1 PD-L1–, % 20,2 9,2 Taux de survie globale (%) Les résultats à long terme de l’étude KEYNOTE-059 ont été présentés. Cette étude non randomisée est formée de 3 cohortes distinctes : pembrolizumab monothérapie au-delà de la deuxième ligne, pembrolizumab et cisplatine/5FU ou capécitabine en première ligne et monothérapie de première ligne pour les patients exprimant PD-L1. L’expression de PD-L1+ est trouvée chez 57 % des patients. En troisième ligne et au-delà, le taux de réponse est de 11,0 % avec 24,6 et 12,5 % de survie à 12 et 24 mois, résultats plus favorables chez les patients PD-L1 > 1+ (28,2 et 15,1 %). Les résultats de cette étude non randomisée ont fait considérer aux États-Unis le pembrolizumab comme un standard de traitement dans le cancer de l’estomac et du cardia au-delà de la deuxième ligne. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Wainberg ZA et al., abstr. 4009, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 95 KEYNOTE-059 : pembrolizumab ± chimiothérapie (2) Cohorte 2 - Naïfs de traitement Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 sem. Cisplatine 80 mg/m2 toutes les 3 sem. + 5FU 800 mg/m2 toutes les 3 sem. ou capécitabine 1 000 mg/m2 x 2/j toutes les 3 sem. (n = 25) Cohorte 3 - Naïfs de traitement - PD-L1 positif (n = 31) Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 sem. Pembrolizumab + chimiothérapie Pembrolizumab chez PD-L1+ RO : 60 % PD-L1+ : 73,3 % PD-L1– : 37,5 % RO : 25,8 % Taux de réponse globale (%) Concernant le positionnement en première ligne, l’association chimiothérapie + pembrolizumab augmente le taux de réponse chez les patients PD-L1+ de 25,8 à 73,3 % (contre 37,5 % pour ceux PD-L1–). Ces résultats valident le concept d’immunothérapie dans le cancer de l’estomac et du cardia. La place en monothérapie ou en association dès la première ligne est mieux évaluée dans KEYNOTE-062 qui a montré une non-infériorité en survie globale du pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie en première ligne (PD-L1 > 1+ et des résultats même supérieurs en cas de score CPS PD-L1 > 10) et une non-supériorité de la combinaison. On peut donc envisager le pembrolizumab comme une option chez les patients avec un core CPS PD-L1 > 10 non éligibles à la chimiothérapie. Taux de réponse globale (%) PD-L1+ PD-L1– Statut PD-L1 inconnu Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Wainberg ZA et al., abstr. 4009, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 96 KEYNOTE-062 : pembrolizumab ± chimiothérapie (1) Étude de phase III internationale ADK estomac/cardia avancé HER2– PD-L1+ (CPS ≥ 1) ECOG PS 0 ou 1 (n = 256) Pembrolizumab 200 mg/3 sem. jusqu’à 35 cycles R (n = 257) Pembrolizumab 200 mg/3 sem. (jusqu’à 35 cycles) + chimiothérapie 1:1:1 (n = 763) Placebo + chimiothérapie (n = 250) CT = cisplatine 80 mg/m2/3 sem. + 5FU 800 mg/m2/j J1-J5/3 sem. ou capécitabine 2×/j J1-J14/3 sem. Stratification Région Localement avancé versus M+ 5FU versus capécitabine Critères principaux : SG et SSP Critères secondaires : ORR, toxicité Après des résultats prometteurs du pembrolizumab en troisième ligne (KEYNOTE-059), les premières données de l’essai KEYNOTE-062 étaient attendues. Cette étude compare 3 bras : chimiothérapie + pembrolizumab, chimiothérapie seule et pembrolizumab seul. Tous les patients étaient évalués pour le score CPS PD-L1 (≥ 1 ou ≥ 10). Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tabernero J et al., abstr. LBA 4007, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 97 KEYNOTE-062 : pembrolizumab ± chimiothérapie (2) Caractéristiques P (n = 256) P + CT (n = 257) CT (n = 250) Âge médian, ans (extrêmes) 61,0 (20-83) 62,0 (22-83) 62,5 (23-87) Hommes, % 70 76 72 ECOG PS 1, % 49 54 Maladie métastatique, % 96 95 94 CPS ≥ 10, % 36 39 MSI-H, % 5 7 8 Localisation, % Estomac Cardia 69 31 66 33 27 CT, % 5FU Capécitabine 38 62 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tabernero J et al., abstr. LBA 4007, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 98 KEYNOTE-062 : pembrolizumab ± chimiothérapie (3) P CT HR (IC99,2) SG, mois (IC95) 10,6 (7,7-13,8) 11,1 (9,2-12,8) 0,91 (0,69-1,18) SSP, mois (IC95) 2,0 (1,5-2,8) 6,4 (5,7-7,0) 1,66 (1,37-2,01) RO (%) 14,8 37,2 SG (CPS ≥ 1) 47 % 46 % 27 % 19 % P CT Le pembrolizumab est non inférieur à la chimiothérapie en termes de survie globale chez les patients avec un CPS ≥ 1. Patients (n) 256 201 162 139 120 107 94 83 59 38 23 12 4 0 0 250 230 192 144 114 94 75 49 38 21 15 6 2 2 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tabernero J et al., abstr. LBA 4007, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 99 KEYNOTE-062 : pembrolizumab ± chimiothérapie (4) P CT HR (IC99,2) SG, mois (IC95) 17,4 (9,1-23,1) 10,8 (8,5-13,8) 0,69 (0,49-0,97) SSP, mois 2,9 (1,6-5,4) 6,1 (5,3-6,9) 1,10 (0,79-1,51) RO (%) 25,0 37,8 SG (CPS ≥ 10) 57 % 47 % 39 % 22 % P CT Chez les patients ayant un CPS ≥ 10, la survie globale est de 17,4 versus 10,8 mois dans le bras chimiothérapie seule (HR = 0,69 ; IC95 : 0,49-0,97). Patients (n) 92 71 62 56 52 50 45 40 32 22 13 9 4 0 0 90 82 70 53 42 33 28 20 16 8 7 3 0 0 0 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tabernero J et al., abstr. LBA 4007, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 100 KEYNOTE-062 : pembrolizumab ± chimiothérapie (5) P + CT CT HR (IC99,2) p SG, mois (IC95) 12,5 (10,8-13,9) 11,1 (9,2-12,8) 0,85 (0,70-1,03) 0,046* SSP, mois 6,9 (5,7-7,3) 6,4 (5,7-7,0) 0,84 (0,70-1,02) RO (%) 48,6 37,2 SG (CPS ≥ 1) 53 % 46 % * Seuil de significativité : p < 0,0125 24 % 19 % P + CT CT Il n’a pas été observé de bénéfice significatif de l’ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie, et ce quel que soit le score CPS (cf. diapositive suivante). Patients (n) 257 229 194 165 136 105 88 74 52 33 17 8 5 1 0 250 230 192 144 114 94 75 49 38 21 15 6 2 2 0 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tabernero J et al., abstr. LBA 4007, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 101 KEYNOTE-062 : pembrolizumab ± chimiothérapie (6) P + CT CT HR (IC99,2) p SG, mois (IC95) 12,3 (9,5-14,8) 10,8 (8,5-13,8) 0,85 (0,62-1,17) 0,158 SSP, mois 5,7 (5,5-8,2) 6,1 (5,3-6,9) 0,73 (0,53-1,00) RO, % 52,5 37,8 SG (CPS ≥ 10) 51 % 47 % 28 % 22 % P + CT CT Patients (n) 99 89 74 64 50 40 35 30 21 11 7 3 3 0 0 90 82 70 53 42 33 28 20 19 8 7 3 0 0 0 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tabernero J et al., abstr. LBA 4007, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 102 KEYNOTE-062 : pembrolizumab ± chimiothérapie (7) Événements (%) P CT P + CT Tous EI 54 92 94 Grade 3-4 16 68 71 Provoquant l’arrêt 4 18 27 Provoquant le décès 1 2 Immunomédiés 21 8 24 SG similaire pour pembrolizumab et CT Pembrolizumab meilleur si CPS ≥ 10 Meilleure tolérance du pembrolizumab Pembrolizumab + CT pas de bénéfice par rapport à la CT augmentation de la toxicité La toxicité est comparée à celle de la chimiothérapie, inférieure avec le pembrolizumab et supérieure avec l’association. En bref, on peut retenir de cette étude complexe sur le plan statistique que le pembrolizumab pourrait être proposé en monothérapie à la place de la chimiothérapie conventionnelle. Et le discutant britannique de souligner la différence de coûts… Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tabernero J et al., abstr. LBA 4007, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 103 ARTIST 2 : chimiothérapie versus radiochimiothérapie postopératoire (1) Arrêt prématuré de l’étude (538/855 prévus) S-1 12 mois S-1 : 80-120 mg/j 4 sem./6 1 an SOX : S-1 2 sem./3 + oxaliplatine 130 mg/m2 6 mois Cancer gastrique stade II/III Curage D2 R SOX 6 mois SOX + RCT 45 Gy + S-1 % S-1 SOX SOX-RCT SSR à 3 ans 65 78 73 HR (p) S1 vs SOX 0,62 (0,016) - SOX vs SOX-RCT 0,91 (0,667) S1 vs SOX-RCT 0,69 (0,057) Après résection à visée curative d’un cancer gastrique, les options adjuvantes sont la chimiothérapie adjuvante, la radiochimiothérapie (RCT) adjuvante et la chimiothérapie périopératoire, la plus utilisée en Europe. Un groupe coopérateur coréen a comparé, après résection avec curage D2 d’un adénocarcinome gastrique, 1 an de S-1, 6 mois d’une combinaison S1-oxaliplatine (SOX) et 6 mois de cette combinaison associée à une RCT (45 Gy-S1). L’objectif principal était d’évaluer la survie sans récidive à 3 ans. Initialement, 855 patients devaient être inclus. Le comité indépendant, au vu de la lenteur de recrutement et des résultats intermédiaires, a recommandé de clore l’étude. Quoi qu’il en soit, 538 patients avaient déjà été inclus. Avec un suivi médian de 37 mois, la survie sans récidive à 3 ans était pour les groupes S1, SOX et SOX-RCT, de 65, 78 et 73 %, respectivement. Les tests statistiques ont montré la supériorité du SOX par rapport au S1. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Park SH et al., abstr. 4001, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 104 ARTIST 2 : chimiothérapie versus radiochimiothérapie postopératoire (2) S-1 versus SOX/SOX-RCT S-1/SOX versus SOX-RCT R SOX/SOX-RCT S-1 S-1/SOX SOX-RCT HR = 0,65 ; IC95 : 0,47-0,90 p = 0,009 HR = 0,86 ; IC95 : 0,60-1,23 p = 0,40 Aucune différence pour la survie sans récidive n’a été observée entre les groupes S-1/SOX et SOX-RCT (HR = 0,86 ; IC95 : 0,60-1,23 ; p = 0,40). La tolérance des 3 schémas a été satisfaisante avec, bien évidemment, plus de neuropathies dans les groupes avec oxaliplatine. Les résultats de survie globale seront présentés ultérieurement. Ces résultats confirment le faible intérêt de la RCT postopératoire. Cette étude a cependant des limites évidentes : tout d’abord, la population exclusivement asiatique dont on sait qu’elle a une meilleure sensibilité aux fluoropyrimidines orales que la population occidentale, et par ailleurs l’utilisation d’une molécule non disponible en France. Supériorité d’une bithérapie oxaliplatine-fluoropyrimidine administrée 6 mois seule (ou + RCT) Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Park SH et al., abstr. 4001, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 105 Étude GO2 : optimisation de la chimiothérapie palliative chez les sujets âgés et/ou fragiles avec cancer œsogastrique CapOx 100 % (n = 170) Cancer œsogastrique avancé Sujets fragiles ou âgés Indication certaine de chimiothérapie R CapOx 80 % (n = 171) CapOx 60 % (n = 173) Survie sans progression 100 % 80 % 60 % Proportion de patients vivants sans progression (%) 80 versus 100 % : 1,09 (0,89-1,32) 60 versus 100 % : 1,10 (0,90-1,33) Plus de la moitié des patients diagnostiqués avec un cancer œsogastrique avancé sont âgés de 75 ans ou plus. Dans cette population fragile, une première étude de phase II randomisée a montré que le meilleur compromis tolérance-efficacité était une bithérapie. L’étude de phase III britannique GO2 présentée ici avait comme objectif de démontrer la non-infériorité de schémas administrés à doses réduites. Après une décision collégiale entre le patient et son oncologue, ceux pour lesquels l’indication de chimiothérapie était indiscutable ont été randomisés entre un schéma capécitabine-oxaliplatine (OXcap) 100 %, ou réduit à 80 % ou à 60 %. Les survies sans progression ont été respectivement égales à 4,9 ; 4,1 et 4,3 mois. Les comparaisons entre les bras à doses réduites et le schéma de référence ont confirmé la non-infériorité en fonction des hypothèses statistiques initiales, admettant comme borne supérieure de l’intervalle de confiance des valeurs assez “laxistes” de 1,32 ; 1,33, et 1,34. Le deuxième objectif de cette étude était d’évaluer l’utilité thérapeutique globale, basée sur le bénéfice clinique, la satisfaction du patient, l’absence de toxicité sévère et le maintien de la qualité de vie. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec le schéma à doses réduites à 60 %. Ce schéma a donc permis de montrer une non-infériorité par rapport à la dose standard ainsi qu’un meilleur ressenti par les patients. Enfin, aucun sous-groupe n’a bénéficié d’un schéma à pleines doses. Cette étude permet de valider de manière scientifique des réductions de doses qui associent préservation de l’objectif oncologique sans sacrifice de la qualité de vie des patients. Ce type d’étude devrait servir de modèle car il correspond bien aux populations traitées en pratique courante. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Hall PS et al., abstr. 4006, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 106 PRODIGE 19 : chimiothérapie péri- versus postopératoire dans les cancers de l’estomac à cellules indépendantes (1) Le cancer de l’estomac à cellules indépendantes (CECI) est parfois résistant à la chimiothérapie : quel bénéfice de la chimiothérapie (CT) néoadjuvante ? Objectif de PRODIGE 19 : évaluer si la chirurgie d’emblée apporte un bénéfice de survie par rapport à la CT néoadjuvante Étude française multicentrique randomisée de phase II Critère principal : survie globale (SG) à 2 ans (hypothèse : > 26 %) Inclusion de 83 patients inclus dans 27 centres entre 2012 et 2016 Âge médian : 61 ans (32-80), hommes : 59 %, ECOG PS 0-1 : 99 % ECF/ECX (3 cycles) Chirurgie CECI stade IB-III ECF ou ECX : épirubicine, cisplatine, 5FU ou capécitabine (6 cycles) R Stratification 1:1 - Stade tumoral - Localisation tumorale - Statut de performance - Centre Une approche périopératoire dans l’adénocarcinome gastrique à cellules indépendantes est-elle sans risque compte tenu d’une sensibilité présumée réduite à la chimiothérapie qui pourrait exposer à une progression sous chimiothérapie et à une perte de chance ? Cette étude de phase II française a randomisé 83 patients ayant un cancer gastrique à cellules indépendantes de stade Ib-III non métastatique (laparoscopie systématique) entre résection chirurgicale d’emblée puis chimiothérapie postopératoire (ECF ou ECX 6 cycles) et résection chirurgicale encadrée d’une chimiothérapie périopératoire (ECF ou ECX, 3 cycles avant, 3 après). Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Eveno C et al., abstr. 4019, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 107 PRODIGE 19 : chimiothérapie péri- versus postopératoire dans les cancers de l’estomac à cellules indépendantes (2) ITT CT néoadjuvante (n = 40) Chirurgie (n = 43) n (%) T3-4 21 52,5 34 79,1 N+ 20 50 27 62,8 Toutes résections chirurgicales (n = 33 [83 %]) (n = 39 [91 %]) n (%) Complications postopératoires majeures (Clavien-Dindo III-IV) 8 24,2 9 23,1 Taux de résection R0 28 84,8 30 76,9 Résection M0 (n = 31 [94 %]) (n = 34 [87 %]) n (%) Complications postopératoires majeures (Clavien-Dindo III-IV) 7 22,6 8 23,5 Taux de résection R0 27 87,1 28 82,4 Administration complète de la CT 22 71,0 18 52,9 pTNM T3-4 N+ 17 58,1 54,8 29 24 85,3 70,6 Les résultats, limités par l’effectif, confortent l’approche néoadjuvante, avec ses avantages reconnus : complétion de la chimiothérapie, downstaging, réduction du risque de résection R1, pas de majoration des complications postopératoires. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Eveno C et al., abstr. 4019, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 108 PRODIGE 19 : chimiothérapie péri- versus postopératoire dans les cancers de l’estomac à cellules indépendantes (3) Critère principal CT néoadjuvante Chirurgie SG médiane, mois 39 28 SG à 2 ans, % (IC90) 60 (46-73) 53,5 (40-67) SG CT néoadjuvante Chirurgie HR = 0,71 (IC95 : 0,40-2,64) Patients (n) 40 38 34 30 24 16 13 10 43 39 36 27 23 16 12 6 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Eveno C et al., abstr. 4019, actualisé

Cancers digestifs Cancer de l’estomac 109 PRODIGE 19 : chimiothérapie péri- versus postopératoire dans les cancers de l’estomac à cellules indépendantes (4) SSP CT néoadjuvante Chirurgie La survie est peu différente selon la stratégie et aurait pu permettre de poursuivre en phase III mais la validation du schéma FLOT périopératoire, y compris dans les formes à cellules indépendantes, ne justifie pas de poursuivre dans cette voie. La recherche de facteurs prédictifs cliniques et biologiques pourrait éventuellement conduire à reposer la question dans un sous-groupe réfractaire au traitement. Patients (n) 40 38 29 26 21 16 12 9 43 38 30 23 16 10 7 5 La chirurgie d’emblée est une option valide mais n’a pas montré d’amélioration par rapport à la CT néoadjuvante Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Eveno C et al., abstr. 4019, actualisé

Cancers digestifs Tumeurs neuroendocrines 110 Étude Alliance A021202 : pazopanib versus placebo Étude de phase II randomisée versus placebo, crossover autorisé TNE “carcinoïdes” progressives SSP (revue centralisée, ITT, critère principal) SG (ITT, critère secondaire) Evts/total Pazopanib 46/97 Placebo 35/74 Evts/total Pazopanib 56/97 Placebo 56/74 HR = 1,13 ; p = 0,70 HR = 0,53 ; p = 0,0005 11,6 mois 42,4 mois 8,5 mois 41,3 mois En dehors du traitement locorégional, les options thérapeutiques validées dans les tumeurs neuroendocrines (TNE) bien différenciées “carcinoïdes” progressives sont principalement limitées aux analogues de la somatostatine, à la radiothérapie interne vectorisée et aux inhibiteurs de mTOR. L’approche antiangiogénique, validée dans les TNE pancréatiques (1), mérite d’être évaluée dans les TNE non pancréatiques. Cette étude de phase II randomisée contre placebo, conduite par le groupe américain Alliance (A021202), a évalué le pazopanib, un inhibiteur de tyrosine kinase antiangiogénique, chez 171 patients atteints de TNE carcinoïde progressive. La randomisation a été stratifiée sur le site tumoral (grêle : 66 %) et sur l’administration d’analogues de somatostatine (86 %). Le crossover était autorisé après progression. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) selon une revue centralisée. Les résultats sont concordants entre la revue centralisée et celle des investigateurs. Le taux de réponse a été faible (2 %). Un bénéfice de SSP de 3,1 mois en faveur du pazopanib (HR = 0,53) a été observé, sans amélioration de la survie globale (sans doute du fait du crossover). La toxicité était attendue mais non négligeable (grade 3-4 : 60 %), avec hypertension artérielle (grade 3 : 27 %), asthénie, diarrhée, perte d’appétit sans toutefois grever la qualité de vie globale. Il s’agit donc de la première démonstration de l’apport d’un traitement antiangiogénique dans cette indication. Toutefois, si la réduction du risque de progression est de 47 %, la médiane de SSP reste faible dans une maladie habituellement indolente. Des analyses complémentaires sont attendues pour juger de la balance bénéfice/risque de ce traitement, en fonction notamment de la pente de progression à l’inclusion et de la localisation initiale. Les lignes continuent de bouger dans les TNE et d’autres challengers sont déjà annoncés : cabozantinib (essai de phase III CABINET), lenvatinib, ramucirumab, etc. 1. Raymond E et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. NEJM 2011;364(6):501-13. 1re démonstration de l’apport d’un anti-angiogénique dans cette indication Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Bergsland EK et al., abstr. 4005, actualisé

Cancers digestifs Carcinome hépatocellulaire 111 SURF : chirurgie versus radiofréquence CHC ≤ 3 lésions, ≤ 3 cm Child-Pugh ≤ 7 20-79 ans Chirurgie R Radiofréquence (n = 312) Ajustement sur âge, site, infection VHC, diamètre et nombre de tumeurs SSR (ans, médiane) Chirurgie : 2,98 (2,33-3,86) RF : 2,76 (2,17-3,80) p = 0,79 (0,72-1,28) SG à 3 ans Chirurgie 49,8 % RF 47,7 % Survie globale (%) SG médiane Chirurgie : 5,04 (0,36-9,49) RF : 4,99 (0,00-8,70) SURF est une étude contrôlée multicentrique japonaise qui a comparé l’efficacité et la tolérance de la radiofréquence (RF) à celles de la résection chirurgicale du carcinome hépatocellulaire (CHC) de moins de 3 cm. Les études comparatives antérieures (3 négatives, 1 en faveur de la chirurgie) présentaient des failles méthodologiques que cette dernière étude a comblées pour une large part : effectif supérieur, meilleure sélection des patients accessibles aux 2 approches, décision multidisciplinaire et collaboration étroite avec l’hépatologue notamment pour le suivi à long terme, contrôle rigoureux de la technique de radiofréquence. 312 patients, âgés de 20 à 79 ans, avec 1 à 3 lésions ≤ 3 cm caractéristiques de CHC en imagerie et une hépatopathie contrôlée (Child-Pugh ≤ 7), majoritairement d’origine virale B, ont été inclus en 6 ans, contre 600 prévus initialement (l’étude a été arrêtée prématurément en raison notamment d’un rythme d’inclusion lent). Il n’y a eu aucune mortalité liée à la procédure. Les résultats montrent une équivalence de survie sans récidive sans influence de l’âge, ni de l’hépatopathie. L’influence de la taille ou du nombre de lésions n’est pas évaluable, car les lésions étaient majoritairement solitaires et < 2 cm. Si la radiofréquence est, bien entendu, plus aisée et accessible notamment en cas d’hépatopathie Child-Pugh B, la résection chirurgicale reste indiquée pour les lésions > 3 cm, multiples, difficiles à visualiser en imagerie ou risquées à cibler (proximité du tube digestif, etc.). Patients (n) 150 123 92 69 50 33 151 121 90 68 55 37 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Izumi N et al., abstr. 4002, actualisé

Cancers digestifs Carcinome hépatocellulaire 112 KEYNOTE-240 : pembrolizumab vs placebo en 2e ligne (1) Étude de phase III internationale Patients en progression après (87 %) ou intolérants (13 %) au sorafénib Tolérance bonne, en particulier pas d’aggravation de l’hépatopathie notamment virale Taux de réponse élevé (18 % ; p < 0,00007), réponses durables (médiane : 13,8 mois), SG médiane Pembrolizumab Placebo HR = 0,78 ; IC95 : 0,611-0,998 ; p = 0,0238 13,9 mois (11,6-16,0) Survie globale (%) • Evts : 183 versus 101 10,6 mois (8,3-13,5) Chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) en échec du sorafénib, les taux de réponse et de contrôle de la maladie observés dans les précédentes phases II des inhibiteurs de checkpoints immunitaires (1, 2) ont conduit à l’obtention aux États-Unis d’une approbation accélérée du nivolumab et du pembrolizumab, sous condition de confirmation de l’efficacité en phase III. L’étude KEYNOTE-240 a donc comparé le pembrolizumab aux soins de support dans une étude internationale chez des patients en progression après (87 %) ou intolérants (13 %) au sorafénib. Les résultats de tolérance sont semblables à ceux des autres études d’immunothérapie, en particulier sans aggravation de l’hépatopathie notamment virale. Le pembrolizumab montre une efficacité apparente comparativement au placebo avec un taux de réponse élevé (18 % ; p < 0,00007) et des réponses durables (médiane : 13,8 mois), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) mettant également en évidence une tendance à l’augmentation (HR = 0,72 et 0,78) mais sans satisfaire à l’hypothèse statistique initiale (HR requis = 0,60 pour la SSP et 0,65 pour la SG), devant faire finalement considérer cette étude comme négative. 1. Zhu AX et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19(7):940-52. 2. El-Khoueiry AB et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet 2017;389(10088):2492-2502. Signaux d’efficacité, mais étude négative * p = 0,0174 requis pour significativité statistique Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Finn RS et al., abstr. 4004, actualisé

Cancers digestifs Carcinome hépatocellulaire 113 KEYNOTE-240 : pembrolizumab vs placebo en 2e ligne (2) Pembrolizumab Placebo HR = 0,72 ; IC95 : 0,570-0,904 ; p = 0,0022 Survie sans progression (%) • Evts : 214 versus 118 19,4 % SSP médiane 3,0 mois (2,8-4,1) La sélection de patients atteints d’une maladie moins avancée, ayant reçu dans près de 50 % des cas un traitement ultérieur en 3e ligne et parfois une immunothérapie (on ne peut que se féliciter de l’afflux d’options thérapeutiques ces 2 dernières années), explique peut-être le comportement assez favorable du bras sans traitement. Les signaux d’efficacité du pembrolizumab justifient pleinement de poursuivre son développement dans le CHC, notamment pour définir les combinaisons et les séquences thérapeutiques optimales. 6,7 % 2,0 mois (1,6-3,0) Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Finn RS et al., abstr. 4004, actualisé

Cancers digestifs Cancer biliaire 114 ABC-06 : mFOLFOX en 2e ligne métastatique Étude de phase III britannique mFOLFOX + soins de support (n = 81) • Cancer biliaire avancé • 1re ligne par CISGEM • PS 0-1 • Drainage biliaire efficace R Soins de support (n = 81) Soins de support exclusifs Soins de support + mFOLFOX Soins de support exclusifs Soins de support + mFOLFOX SG médiane, mois 5,3 6,2 Taux de survie à 6 mois, % 35,5 50,6 Taux de survie à 12 mois, % 11,4 25,9 HR ajusté = 0,69 ; IC95 : 0,50-0,97 p = 0,031 Survie globale par bras thérapeutique (%) Si l’association cisplatine-gemcitabine (CISGEM) s’est imposée comme un standard international dans les cancers biliaires avancés depuis la publication de l’étude ABC-02, le pronostic de ces tumeurs reste toujours aussi réservé et aucune étude prospective de deuxième ligne n’est disponible dans la littérature. C’est pourquoi l’étude de phase III ABC-06, comparant un schéma FOLFOX associé aux meilleurs soins de support seuls, est susceptible de changer nos pratiques. La randomisation a été stratifiée sur la sensibilité au platine (progression > 3 mois après CISGEM), le taux d’albumine (< ou ≥ 35 g/l) et le stade tumoral (localement avancé versus métastatique). Au total, 162 patients d’âge médian : 65 ans (extrêmes : 26-84) en bon état général (PS 0-1) et dont la maladie a progressé sous CISGEM ont été inclus. Les 2 groupes étaient bien équilibrés (localisations : intrahépatique 44 %, extrahépatique 28 %, vésicule 21 %, ampoule 7 %), sauf pour la sensibilité au cisplatine. Les patients traités par FOLFOX ont eu une amélioration de la survie globale (objectif principal ; médiane : 6,2 versus 5,3 mois ; HR = 0,69 ; IC95 : 0,50-0,97 ; p = 0,031) ; la survie à 12 mois était aussi nettement en faveur du bras FOLFOX (25,9 versus 11,4 %). De façon quelque peu contre-intuitive, le FOLFOX a été aussi, voire plus efficace chez les patients résistants au platine (progression pendant ou dans les 3 mois suivant la première ligne par CISGEM). On trouvera là une preuve de concept de l’absence de résistance croisée entre le cisplatine et l’oxaliplatine. Le taux de réponse a été faible, de l’ordre de 5 %. La tolérance de la chimiothérapie a été correcte, avec plus de neutropénies, d’asthénies et d’infections, et tout de même 3 décès toxiques. En revanche, dans le bras contrôle, on a pu noter plus d’accidents thromboemboliques et d’anorexies. Les résultats de qualité de vie seront présentés ultérieurement. Le FOLFOX associé aux soins de support peut donc être considéré comme un nouveau standard dans le traitement des cancers biliaires avancés après échec d’une première ligne par CISGEM. Reste qu’il est impossible de mesurer l’apport respectif de la fluoropyrimidine seule (qui aurait pu constituer un troisième bras dans cette étude) et de l’oxaliplatine. Nouveau standard en 2e ligne dans les cancers biliaires avancés Patients (n) 81 66 28 14 9 7 5 3 1 1 1 81 64 41 29 21 9 6 4 3 2 0 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Lamarca A et al., abstr. 4003, actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 115 APACT : gemcitabine-nab-paclitaxel en adjuvant (1) Étude de phase III internationale en ouvert (21 pays ; Amérique du Nord, Europe, Asie) Randomisation au plus tard 12 semaines après la chirurgie Stratification sur résection R0 versus R1, statut ganglionnaire N0 versus N1 et région Critère principal : survie sans maladie (SSM) évaluée par un comité indépendant Hypothèse : SSM médiane 13,5 mois (GEM)  18,5 mois (Nab-P + GEM) [HR = 0,73] Âge ≥ 18 ans ADK pancréas Résection R0/R1 pT1-3, N0-1, M0 ECOG PS 0-1 Pas de lésion au scanner CA19.9 < 100 U/ml Pas de traitement préalable Nab-paclitaxel 125 mg/m2 3 sem./4 + GEM 1 000 mg/m2 3 sem./4 x 6 cycles R GEM 1 000 mg/m2 3 sem./4 x 6 cycles 1:1 (n = 866) Après les résultats impressionnants du FOLFIRINOX modifié présentés l’an dernier, ceux du GEMAX (gemcitabine + nab-paclitaxel) étaient attendus avec impatience. L’étude internationale de phase III APACT a comparé le GEMAX à la gemcitabine seule, administrés pendant 6 mois après résection à visée curative (R0-R1) d’un adénocarcinome pancréatique pT1-3, N0-1, M0. L’absence de maladie résiduelle était contrôlée par la réalisation d’un scanner et par un taux de CA19.9 < 100 U/ml avant inclusion. Sur les 1 226 patients sélectionnés, 866 ont été randomisés. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tempero MA et al., abstr. 4000, actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 116 APACT : gemcitabine-nab-paclitaxel en adjuvant (2) Caractéristiques à l’inclusion similaires dans les 2 bras ; médiane de 6 (1-6) cycles reçus dans les 2 bras Caractéristiques Nab-P + GEM (n = 432) GEM (n = 434) Âge médian, ans (extrêmes) 64,0 (34-83) 64,0 (38-86) Hommes, % 53 58 ECOG PS, % 1 42 62 38 Résection, % R0 R1 76 24 77 23 Ganglions, % N- N+ 28 72 CA 19-9 à l’inclusion, médiane (U/mL) 14,3 12,9 Grade, % Bien différencié Modérément différencié Peu différencié Indifférencié Inconnu 11 61 <1 4 13 56 26 5 Les 2 bras étaient bien équilibrés (âge médian : 64 ans ; PS 0 : 60 % ; résection R0 : 76 %). Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tempero MA et al., abstr. 4000, actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 117 APACT : gemcitabine-nab-paclitaxel en adjuvant (3) SSM, revue centralisée HR = 0,88 ; IC95 : 0,73-1,06 ; p = 0,18 Evts : 439 Nab-P + GEM GEM 19,4 mois 18,8 mois La survie sans maladie évaluée par un comité indépendant (objectif principal de l’étude) n’était pas différente entre les 2 groupes (GEMAX 19,4 mois versus GEM 18,8 mois ; HR = 0,88 ; IC95 : 0,72-1,06 ; p = 0,182). En revanche, cette même survie sans récidive évaluée par les investigateurs était statistiquement différente entre les 2 groupes, en faveur de l’association GEMAX (16,6 versus 13,7 mois ; HR = 0,82 ; IC95 : 0,69-0,96 ; p = 0,01). Cette discordance peut être expliquée, comme l’a souligné le discutant, par la difficulté à affirmer l’existence d’une récidive locorégionale uniquement sur l’imagerie sans l’aide du contexte clinique (douleurs, altération de l’état général) et biologique (CA19.9). Patients (n) 432 391 338 279 236 204 167 138 121 112 99 88 54 43 20 14 2 2 434 368 309 235 183 157 147 127 116 105 98 88 59 42 15 10 1 SSM évaluée par les investigateurs : 16,6 versus 13,7 mois ; HR = 0,82 ; IC95 : 0,69-0,97 ; p = 0,017 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tempero MA et al., abstr. 4000, actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 118 APACT : gemcitabine-nab-paclitaxel en adjuvant (4) Survie globale HR = 0,82 ; IC95 : 0,680-0,996 ; p = 0,045 Evts : 427 SG médiane (68 % mature) Médiane suivi : 38,5 mois 40,5 mois 36,2 mois Nab-P + GEM GEM Les résultats de survie globale sont immatures mais en faveur de l’association (40,5 versus 36,2 mois ; p = 0,045). Patients (n) 432 427 420 406 385 366 344 307 284 264 252 219 162 113 73 40 12 3 434 415 404 384 354 320 301 275 262 249 228 198 153 101 64 29 12 2 1 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tempero MA et al., abstr. 4000, actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 119 APACT : gemcitabine-nab-paclitaxel en adjuvant (5) Tolérance Événements, % Nab-P + GEM (n = 429) GEM (n = 423) ≥ 1 EI grade ≥ 3 86 68 ≥ 1 EIG 41 23 EI hématologiques de grade ≥ 3 Tous Neutropénie Anémie Leucopénie Neutropénie fébrile 58 49 15 8 5 48 43 1 EI non hématologiques de grade ≥ 3 Neuropathie périphérique Fatigue Diarrhée Asthénie Hypertension 10 4 3 2 6 Les effets indésirables étaient attendus (neuropathie, asthénie, diarrhée et toxicité hématologique). Au total, au vu de ces résultats décevants, le FOLFIRINOX modifié reste la référence internationale incontestée en situation adjuvante (chez les patients qui peuvent le recevoir). Étude négative Pertinence de l’évaluation centralisée de l’imagerie dans le cancer du pancréas ? mFOLFIRINOX reste le meilleur traitement adjuvant (étude PRODIGE 24) Attente des données de survie globale matures Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Tempero MA et al., abstr. 4000, actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 120 Étude CASSINI : rivaroxaban versus placebo Tumeurs solides et lymphomes à risque de thrombose veineuse (n = 1 080) Sous-groupe cancer du pancréas (n = 273) Rivaroxaban 10 mg/j R Placebo Risque hémorragique Rivaroxaban Placebo Placebo (n = 131) Rivaroxaban (n = 130) p Saignements majeurs, % 2,3 1,5 0,65 Saignements modérés, % 3,9 0,26 HR = 0,35 ; IC95 : 0,13-0,97 ; p = 0,03 L’étude de phase III en double aveugle CASSINI, récemment publiée dans le New England Journal of Medicine (2019;380:720-8), a démontré l’intérêt de l’anticoagulant oral direct rivaroxaban 10 mg/j dans la prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse chez des patients ambulatoires atteints de cancer. Sur les 1 080 patients inclus, 273 atteints d’un cancer du pancréas ont été analysés (cette analyse était pré-spécifiée dans le protocole de l’étude). Leur âge médian était de 66 ans et 57 % étaient des hommes. Le rivaroxaban a diminué de manière statistiquement significative le risque de survenue d’une thrombose symptomatique ou asymptomatique pendant la période de traitement (HR = 0,35 ; IC95 : 0,13-0,97 ; p = 0,03). La tolérance du traitement prophylactique a été excellente avec surtout une absence d’augmentation du risque hémorragique sévère (rivaroxaban 1,5 % versus placebo 2,3 % ; p = 0,65) ainsi que des saignements modérés (rivaroxaban 3,9 % versus placebo 1,5 % ; p = 0,26). Les effets indésirables sévères ont été de 50,8 % pour le rivaroxaban et de 49,6 % pour le placebo. En revanche, la mise en œuvre de la thromboprophylaxie ne semble pas avoir modifié la survie globale. Les résultats obtenus par l’étude CASSINI et la facilité d’administration du rivaroxaban vont favoriser les changements de pratique. Un nouveau standard dans la thromboprophylaxie des cancers du pancréas ? Patients (n) 138 104 79 49 0 135 105 81 47 0 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Vadhan-Raj S et al., abstr. 4016 , actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 121 POLO : olaparib en maintenance en cas de mutation germinale BRCA (1) Cancer du pancréas métastatique : médiane de survie globale ≤ 12 mois malgré FOLFIRINOX ou gemcitabine + nab-paclitaxel (standards de 1re ligne) Moins de 50 % des patients reçoivent un traitement de 2e ligne 4 à 7 % des patients ont une mutation germinale BRCA1/2 (gBRCAm) gBRCAm : bénéfice des chimiothérapies à base de platine Olaparib (inhibiteur de PARP) : bénéfice suggéré évalué en phase II sur 23 patients Critère principal : SSP selon RECIST v1.1, évaluée par comité indépendant 38 % des patients identifiés gBRCAm n’ont pu être randomisés du fait d’une progression, d’une autre cause d’inéligibilité, ou ont refusé de participer à l’étude ≥ 16 semaines 4-8 sem. Suivi CT de 1re ligne Traitement de maintenance Arrêt • Cancer du pancréas métastatique • Mutation germinale BRCA1 ou BRCA2 • ≥ 16 semaines de CT de 1re ligne à base de platine sans limite de durée, sans progression (RC, RP ou MS) Olaparib 300 mg 2 ×/j Jusqu’à progression ou toxicité inacceptable R Placebo L’olaparib, inhibiteur de PARP (poly-ADP ribose polymérase), est déjà approuvé dans les cancers du sein et de l’ovaire avec mutation de BRCA. 38 % des patients identifiés gBRCAm n’ont pu être randomisés du fait d’une progression, d’une autre cause d’inéligibilité, ou ont refusé de participer à l’étude. 3:2 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Kindler HL et al., abstr. LBA4, actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 122 POLO : olaparib en maintenance en cas de mutation germinale BRCA (2) Caractéristiques Olaparib (n = 92) Placebo (n = 62) Âge médian, ans (extrêmes) 57,0 (37-84) 57,0 (36-75) Hommes, % 57,6 50,0 ECOG PS, % 1 70,7 27,2 61,3 37,1 Mutation BRCA, % BRCA1 BRCA2 BRCA1 + BRCA2 31,5 67,4 1,1 25,8 74,2 Localisation tumorale, % Tête Corps Queue 44,6 54,8 27,4 35,5 Réponse à la CT de 1re ligne, % RC ou RP Maladie stable 48,9 48,4 Durée de la CT de 1re ligne, % 16 semaines à 6 mois > 6 mois 66,3 32,6 64,5 33,9 Les caractéristiques des patients étaient équilibrées entre les 2 bras. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Kindler HL et al., abstr. LBA4, actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 123 POLO : olaparib en maintenance en cas de mutation germinale BRCA (3) SSP médiane, mois Olaparib 7,4 Placebo 3,8 Olaparib (n = 92) Placebo (n = 62) HR = 0,53 ; IC95 : 0,35-0,82 p = 0,0038 Sans progression : 30 patients olaparib (32,6 %) 12 patients placebo (19,4 %) L’étude démontre qu’une maintenance par olaparib, une fois le contrôle tumoral obtenu par une première ligne de chimiothérapie à base de platine, double la survie sans progression par rapport au placebo chez des patients atteints de cancer du pancréas métastatique avec mutation germinale de BRCA1 ou 2. Patients (n) 92 50 34 18 14 10 8 5 3 3 1 1 0 62 23 6 4 4 2 2 1 Résultats similaires dans la majorité des sous-groupes prédéfinis, notamment quelle que soit la réponse à la 1re ligne Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Kindler HL et al., abstr. LBA4, actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 124 POLO : olaparib en maintenance en cas de mutation germinale BRCA (4) Survie globale : données immatures Taux de réponse : olaparib 23,1 %, placebo 11,5 % Délai de réponse : olaparib 5,4 mois, placebo 3,6 mois Durée médiane de réponse : olaparib 24,9 mois, placebo 3,7 mois Qualité de vie (EORTC QLQ-C30) : pas de modifications du score dans aucun des 2 bras SG médiane, mois Olaparib 18,9 Placebo 18,1 HR = 0,91 ; IC95 : 0,56-1,46 p = 0,68 Olaparib (n = 92) Placebo (n = 62) Patients (n) 92 80 61 46 31 20 14 9 5 4 2 1 0 62 56 44 29 20 14 8 6 4 1 1 1 0 Les données de SG sont encore immatures. Des réponses objectives sont même observées, et les réponses sont particulièrement prolongées. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Kindler HL et al., abstr. LBA4, actualisé

Cancers digestifs Cancer du pancréas 125 POLO : olaparib en maintenance en cas de mutation germinale BRCA (5) Événements, % Olaparib (n = 91) Placebo (n = 60) Tous grades 95,6 93,3 Grade ≥ 3 39,6 23,3 Provoquant une interruption de traitement 35,2 5,0 Provoquant une diminution de dose 16,5 3,3 Provoquant l’arrêt 5,5 1,7 Durée médiane du traitement, mois 6 (0,8-45,3) 3,7 (0,1-30,1) Amélioration significative de la SSP sous olaparib en maintenance chez les patients avec cancer du pancréas métastatique et mutation germinale BRCA 1 ou 2 1re étude ayant montré une efficacité sur une population sélectionnée sur un biomarqueur dans cette indication Résultats obtenus dans un sous-groupe représentant une minorité de patients (mutation BRCA, pas de progression sous CT à base de platine) La tolérance a été bonne. Pour la première fois, un essai avec sélection sur la cible thérapeutique-même est positif dans le cancer du pancréas. L’oncologue français aura noté qu’elle enfonce indirectement le clou du FOLFIRINOX (aux dépens du GEMAX) : la chimiothérapie d’induction devait comporter un platine (oxaliplatine inclus), et la sensibilité démontrée (contrôle tumoral après au moins 16 semaines de chimiothérapie) – ce qui est une caractéristique notoire des tumeurs BRCA mutées. Des questions surgissent immanquablement : quelle est la fréquence des mutations germinales de BRCA au stade métastatique ? Le biais de sélection dans l’étude POLO ne permet pas d’extrapoler la fréquence observée (7,5 %) au “monde réel”, mais elle sera sans doute inférieure, et bien en deçà de ce qui est observé dans le cancer de l’ovaire. l’olaparib pourrait-il être efficace dans le cancer du pancréas en cas de mutations somatiques de BRCA, ou d’autres gènes associés aux processus de recombinaison homologue ? comment détecter les patients : recherche de mutations germinales via nos consultations d’oncogénétique, déjà surchargées ? Ou recherche de mutations somatiques tumorales dans un premier temps, la consultation d’oncogénétique n’étant alors indiquée que pour les patients positifs (ou avec histoire personnelle ou familiale évocatrice) ? qui assurera ce screening : nos plateformes moléculaires ? Pour quel coût et quelles modalités de prise en charge financière ? quel sera le prix de l’olaparib en France, le coût d’un mois de traitement aux États-Unis approchant les 20 000 $ ? quelle sera la place de l’olaparib dans la stratégie thérapeutique ? Notamment, comment se positionne-t-il vis-à-vis non pas d’un placebo comme dans POLO mais vis-à-vis de la poursuite de la chimiothérapie à base de platine (qui a pu être interrompue peut-être trop précocement, dès 16 semaines, dans POLO) ? De fait, nombreux sont les oncologues qui poursuivent la chimiothérapie au-delà des 6 mois de FOLFIRINOX édictés originellement dans PRODIGE 11, jusqu’à progression, notamment selon une maintenance par fluoropyrimidine comme dans PANOPTIMOX PRODIGE 35. En conclusion : practice-changing! En atteste sa publication online dans la minute qui a suivi la fin de la présentation dans le New England Journal of Medicine. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Kindler HL et al., abstr. LBA4, actualisé