Syndromes Lymphoprolifératifs Dr K. Boudjedir Eurocord - Hôpital Saint Louis

Tissu lymphoïde: Structure ganglionnaire ou intra-tissulaire au sein de laquelle les lymphocytes T et B élaborent la réponse immunitaire anti-infectieuse. MO :tissu lymphoide Lymphocytes B: production anticorps (humoral) Lymphocytes T: Immunité cellulaire (cytotoxique et auxiliaire).

Définition Appelés aussi les hémopathies malignes du tissu lymphoïde. Prolifération monoclonale au sein d’un tissu lymphoïde de cellules lymphoïdes de phénotype B (85%) ou T (15%) matures, bloqués à un stade de différenciation de la lymphopoïèse.

Caractéristiques communes Leur fréquence est en nette augmentation par rapport aux sd myéloprolifératifs. Anomalies et déficit immunitaires fréquents et très variable selon les pathologies. Le pronostic est très hétérogène.

Classification Histologie, Phénotype, Données moléculaires Localisation initiale: médullaire, ganglionnaire ou extra-ganglionnaire Evolution clinique Réalisant les hémopathies lymphoïdes médullaires et les hémopathies lymphoïdes ganglionnaires (ou extra gg).

Sd LymphoP sites de prolifération Leucémie Lymphoïde chronique(MO) Maladie de Waldestrom(MO) Myélome Multiple(MO) Lymphome Non Hodgkinien(Tissu L ggaire ou extra ggaire) Lymphome Diffus Grandes Cellules Lymphome Folliculaire Lymphome de Burkitt Lymphome lymphoblastique Maladie de Hodgkin(T L ggaire ou extra ggaire )

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

LLC:Leucémie Lymphoide Chronique Prolifération médullaire et sanguine de petits lymphocytes B matures. Défaut d ’apoptose ++++ Pas de blocage au stade blastique Pathologie du sujet agé+++ Evolution chronique +++

LLC: Population Pic de Fréquence: 60 ans/65 ans Rarissime avant 40 ans N’existe pas chez l’enfant +++ Incidence :5 cas / 100 000 /an Homme > Femme (3/2) Plus fréquentes dans les pays développés.

LLC: Présentation clinique Souvent asymptomatique (découverte fortuite sur NFS) Polyadénopathies (plutôt petites) +/-SPM Complications: Infections++++ Anémie hémolytique autoimmune Autres……

Polyadénopathies

LLC: Diagnostic NFS: Augmentation du nombre de lymphocytes( Hyperlymphocytose>5000). Cytologie = Petits lymphocytes Diagnostic sur le Sang par : Immunophénotypage(reconnaissance des Ag de Surface(classe de différenciation) CD19+(=B)CD20+CD23+/CD5+/Ig de surface+ mais faible Myélogramme inutile(envahissement médullaire). Anomalies immunologiques.

CD19+, CD5+, CD23+, sIg faible, FMC7-

LLC: Evolution -La principale complication = Infections (1ère cause de mortalité) Surveillance+++/ Sensibiliser+++ Streptocoques-Pneumocoque -Retentissement médullaire:Anémie-Thrombopénie Pancytopénie - Hémolyse -Transformation: LNH Grandes cellules

LLC: Classification Classification de Binet: Stade A: Stade B Stade C < 3 aires ganglionnaires. Stade B >ou= 3 aires ganglionnaires . Stade C Anémie (hb<10g/dl) et/ou Thrombopénie (plaq<100 000 )

LLC: Traitement Stade A: Abstention (GB < 100.000) Stade B: Chimiothérapie orale Chloraminophéne; Fludarabine ? Stade C: Polychimiothérapie Mini-CHOP, Fludarabine, nouvelles drogues Sujets jeunes: Allogreffe,Autogreffe,…

LLC: Pronostic Stade A: Rejoint celui de la population générale >10 ans Stade B: Survie médiane 3-4 ans Stade C: Survie médiane 18 mois Pas de guérison à ce jour

Maladie de Waldestrom Prolifération médullaire de lymphoplasmocyte qui secrètent une Ig monoclonale type M +++ -Maladie rare,du sujet agé; age médian 50 –70 ans -clinique :ressemble à la LLC sauf hyperviscosité -biologie :médullogramme+phénotype+EPP - Evolution lente -TRT : ressemble à celui de LLC -Pas de guérison à ce jour

Leucémie à tricholeucocytes Prolifération médullaire de cellules B qui ressemblent à des lymphocytes avec de nombreuses projections cytoplasmiques lui donnant un aspect chevelu (les tricholeucocytes) . SPM +++ Infections sévères ++++ Le pronostic a été transformé depuis l’apparition de nouveaux drogues (analogues de purines) Pas de guérison à ce jour

Myélome Multiple Maladie de Kahler Prolifération clonale médullaire de cellules B matures productrices d’anticorps (Ig) : les plasmocytes. La production en excès d’Ig entraine l’altération de différents organes : rein …. Destruction osseuse: Prolifération plasmocytes Secrétion IL6 -TNF  Activation ostéoclastes

Myelome: Population Pic de Fréquence: 60-70 ans < 5% : Forme Sujets < 40 ans N’existe pas chez l’enfant Incidence :4:100 000/an Pas de différence de sexe

Myelome: signes cliniques Asymptomatique Douleurs osseuses ++++,fractures spontanées Infections++ Syndrome anémique++ Synd hyperviscosité+++: céphalées, saignements tr. Visuels, tr. Vigilance Rares: Compression médullaire, amylose (neuropathie, peau) Sd Hypercalcémie: Douleur Abdo, polyurie, polydipsie, tr. Vigilance.

Myelome: Signes biologiques (1) Hypercalcémie NFS: Anémie Myelogramme: > 10% Plasmocytes ou présence de plasmocytes dystrophiques

Signes biologiques (2) PT , Electrophorèse protides: Pic++ IEP: Ig monoclonale :IgG>> IgA>> IgD Protéinurie + I rénale CRP,  vs

Myelome: signes radiologiques Rx squelette entier: Recherche lésions ostéolytiques (Géodes, à l’emporte -pièce, à contours réguliers), Déminéralisation diffuse (RachisTassement) IRM Rachis: Anomalies de signal (précoce).

Evolution Fonction masse tumorale Stade I Stade II Stade III Calcémie < 3mM >3mM Hb > 10gr/dl 8-10 <8gr/dl Pic IgG < 50 gr/l 50-70 >70gr/l B-J <4gr/l 4-12 >12gr/l Lésions osseuses O  2

Traitement(1) Myélome latent: (stable plusieurs années) Abstention Traitement peu agressif Sujet jeune et forte masse tumorale: Polychimiothérapie(VAD) et greffe CSP (Auto/allo) Sujet âgé (>65ans) et forte masse: Polychimiothérapie

Traitement(2) Nouvelles approches: Autres Médicaments importants: Thalidomide (anti-angiogéniques) Bortezomib Autres Médicaments importants: Biphosphonates (Diminution résorption ostéoclastique, activité anti-tumorale)

Traitement(3) L’Hypercalcémie= Urgence Thérapeutique Tt symptomatique = Hyperdiurése alcaline – Biphosphonates 2éme Génération (Aredia) Tt étiologique = Chimiothérapie - Corticoides

Maladie de Hodgkin (MDH)

Définition Affection maligne chronique du tissu lymphoïde caractérisée par la présence de cellules spécifiques : les cellules de Reed –Sternberg . Ces cellules sont d’origine lymphocytaire B Etiologie inconnue.

MDH: Population Survient à tout age Pic entre 20 et 40 ans Risque augmenté chez population HIV

Maladie de Hodgkin -Symptomes: SG :Fièvre, Prurit, Sueurs, Perte poids -Signes physique: Adénopathies+++ SPM Dyspnée,signes réspiratoire (Mediastin)

Mal. Hodgkin: Diagnostic Cytoponction :orientation Cellules de Reed-Sternberg+++ Diagnostic = Biopsie ganglionnaire Histologie:Cellules de Reed-Sternberg+++ + Type histologique Immunomarquage: CD30+, ….

Cellules de Sternberg

MDH: Modalités d’extension Deux possibilités majeures: Voie lymphatique: Extension de proche en proche, relais gg après relais gg Voie hématogéne: Passage sanguin et localisation à distance Une possibilité rare: Extension par contiguité

MDH:Bilan d’extension Ex. Clinique: Aires ganglionnaires, foie , rate…. Ex. biologiques: Hémogramme, BOM Bilan hépatique - LDH Calcium, Ph.Alcalines Ex. radiologiques: Radiographie Thoracique F+P TDM Thoraco-Abdomino-Pelvien Si point d’appel: Scintigraphie osseuse Autres +/- PBH, Ex ciblés sur point d’appel clinique

MDH: Extension ANN-ARBOR Stade I: un ganglion ou relais atteint Stade II:  2 ganglions ou relais Stade III: Atteinte de part et d’autre du diaphragme Stade IV: Atteinte viscérale (y compris moelle *SG : A ou B

MDH: Bilan pré-thérapeutique Échographie cardiaque Recherche Foyers infectieux Bilan biologique

MDH: Principes de TRT Maladie chimiosensible et radiosensible PolyC : ABVD Radiothérapie+++ localisée Autogreffe : rechutes Allogreffe : rechutes +sujets jeunes Tendance: Diminuer toxicité Tt forme localisée Intensifier les formes étendues

PRONOSTIC Trés bon pour les stades I , II sans signes généraux Survie à 5 ans est > 95% Survie à10 ans est = à 90% guérison!!! Problème des complications à long terme ++++

Lymphome Non Hodgkinien (LNH)

Définition Ce sont toutes les proliférations malignes du tissu lymphoïde autres que la maladie de Hodgkin . Elles s’observent à tout âge . Certains sont d’évolution aigue !!! . Pronostic et traitement variables en fonction du type de LNH .

LNH: Epidémiologie Incidence :14 /100 000/an Survient à tout age LNH folliculaire: Pic à 60 ans LNH Grandes Cellules: Pic 35-45 ans LNH Burkitt et Lymphblastique : Adultes Jeunes Etiologies (-) mais facteurs incriminés : -virus : VIH ,EBV,HTLV1….. -greffes -TRTimmunosuppresseur

LNH: Présentation Clinique Adénopathies Hépato-splénomégalie Localisation extra-ganglionnaire (ORL , digestive ,osseuse ,cutanée , SNC …..) Signes Généraux: Sueurs, Fièvre, perte de poids

Masse cervicale HSM

Diagnostic Cytoponction : Orientation Biopsie ganglionnaire (ou d’une structure lymphoïde) : diagnostic +++ Examen histologique++++ Examen en Immuno - Histo – Chimie CD20  B CD3  T

LNH:Bilan d’extension Il est identique à celui de la maladie de hodgkin A compléter par des examens plus ciblés en fonction du type de LNH ( ponction lombaire ,fibroscopie gastrique………)

Extension ANN-ARBOR Stade I: un ganglion ou relais atteint Stade II:  2 ganglions ou relais Stade III: Atteinte de part et d’autre du diaphragme Stade IV: Atteinte viscérale (y compris moelle)

LNH: Bilan pré-thérapeutique Echographie cardiaque Recherche Foyers infectieux

LNH: Localisations LNH ganglionnaire LNH extra-ganglionnaires MALT (Poumons, Tube digestif) LNH Cérébraux LNH Hépatiques LNH osseux

LNH: Evolution LNH de « bas grade de malignité »: LNH folliculaire Évolution lente, Chimiosensibilité moyenne Survie: plusieurs années LNH de  »Haut grade de malignité »: LNH diffus grandes Cellules Prolifératif++ Tableau d’évolution rapide, chimiosensible

LNH: Index Pronostique IPI(index pronostique international): Age LDH Performance status Stade (Ann-Arbor)

LNH: Traitement Polychimiothérapie Intensification Thérapeutique CHOP, ACVBP Dose-Intensité Intensification Thérapeutique Autogreffe/ Allogreffe/Mini-allogreffe Anticorps monoclonaux: antiCD20: Mabthera Immunothérapie  Interferon LNH folliculaire  Autres à venir

LNH de type Burkitt: un modèle à part Prolifération B mature Un modèle d’onco-genèse: t(8,14) Ig promoteur/C-myc  prolifératif Lien EBV Grande incidence: population HIV Très chimiosensible Très bon Pronostic (enfant +++)

LNH Burkitt Forte masse tumorale mais chimiosensible avec risque de Syndrome de Lyse -Localisation cérébroméningée fréquente -PL exploratrice et thérapeutique -Irradiation cérébrale si localisation -Dg :cytologie, histologie, immunomarquage,caryotype Très bon pronostic pour les formes localisées

LNH LYMPHOBLASTIQUE Lymphome de Haut grade de malignité Lymphome du sujet adulte jeune Prolifération cellulaire ressemble à celle des LaL (point de départ de la prolifération est différent). - Le tableau clinique est identique à celui des LA et pose un problème de dg différentiel . - TRT identique à celui des LA