Un nouvel anticoagulant oral : le Dabigatran Alexandre DUVIGNAUD

Une nouvelle classe thérapeutique Inhibiteurs directs de la thrombine par voie orale Premier représentant : Dabigatran-étexilate : précurseur clivé par les estérases ubiquitaires Faible biodisponibilité : environ 6.5% 2 prises quotidiennes Demi-vie 12 à 17 heures Élimination par voie rénale sous forme inchangée à 80%

Dabigatran 2 études de phase 3 en situation « curative » : Fibrillation auriculaire Maladie thromboembolique veineuse (phase aiguë)

Original Article Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation Stuart J. Connolly, M.D., Michael D. Ezekowitz, M.B., Ch.B., D.Phil., Salim Yusuf, F.R.C.P.C., D.Phil., John Eikelboom, M.D., Jonas Oldgren, M.D., Ph.D., Amit Parekh, M.D., Janice Pogue, M.Sc., Paul A. Reilly, Ph.D., Ellison Themeles, B.A., Jeanne Varrone, M.D., Susan Wang, Ph.D., Marco Alings, M.D., Ph.D., Denis Xavier, M.D., Jun Zhu, M.D., Rafael Diaz, M.D., Basil S. Lewis, M.D., Harald Darius, M.D., Hans-Christoph Diener, M.D., Ph.D., Campbell D. Joyner, M.D., Lars Wallentin, M.D., Ph.D., and the RE-LY Steering Committee and Investigators N Engl J Med Volume 361(12):1139-1151 September 17, 2009

Design 2 groupes dabigatran (110 mg X2 et 150 mg X2) administré en aveugle 1 groupe warfarine administrée en ouvert

Population 951 centres 44 pays Critères d’inclusion : FA confirmée par ECG dans les 6 mois précédents 1 des caractéristiques suivantes : ATCD d’AVC ou AIT FEVG < 40% NYHA II ou supérieur Et âge > 75 ans Ou âge entre 64 et 75 ans plus : Diabète Ou HTA Ou coronaropathie

Population Critères de non inclusion : Valvulopathie sévère AVC dans les 14 jours ou AVC sévère dans les 6 mois Risque hémorragique Clairance créatinine inférieure à 30 mL/min Hépatopathie Grossesse

Déroulement Randomisation INR cible entre 2 et 3 pour le groupe warfarine Mesure au minimum mensuelle de l’INR Administration concommitante de l’aspirine < 100 mg ou d’un autre AAP possible Après 2 ans d’étude interdiction de la prise concommitante de quinidine du fait des intéractions Visites à 14 jours, 1 mois, 3 mois, puis tous les 3 mois la première année et tous les 4 mois ensuite Bilan hépatique mensuel la première année puis plus espacé

Critères de jugement Critère principal d’efficacité : survenue d’un AVC ou d’une embolie systémique Critères secondaires : AVC, embolie systémique, décès Autres : IDM, EP, AIT, hospitalisation Critère principal de tolérance : saignement majeur Bénéfice clinique net : AVC, ES, EP, IDM, décès, saignement majeur

Résultats : population 18113 patients inclus de décembre 2005 à décembre 2007 (D110 = 6015; D150 = 6076; W=6022) Âge moyen 71 ans Homme à 63% Traitement AVK préalable pour la moitié Score CHADS moyen 2.1

Baseline Characteristics of the Study Participants, According to Treatment Group Table 1. Baseline Characteristics of the Study Participants, According to Treatment Group. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Efficacy Outcomes, According to Treatment Group Table 2. Efficacy Outcomes, According to Treatment Group. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Cumulative Hazard Rates for the Primary Outcome of Stroke or Systemic Embolism, According to Treatment Group Figure 1. Cumulative Hazard Rates for the Primary Outcome of Stroke or Systemic Embolism, According to Treatment Group. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Safety Outcomes, According to Treatment Group Table 3. Safety Outcomes, According to Treatment Group. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Discontinuation of the Study Drug, Adverse Events, and Liver Function According to Treatment Group Table 4. Discontinuation of the Study Drug, Adverse Events, and Liver Function According to Treatment Group. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Discussion Non infériorité du dabigatran vs warfarine Supériorité du dabigatran à la dose de 150*2 en terme d’efficacité et à la dose de 110*2 en terme de saignements majeurs Apport du dabigatran : Aspirine + clopidogrel mieux toléré mais moins efficace que la warfarine Idraparinux plus efficace mais plus de saignements Ximelagatran aussi efficace et bien toléré (saignements) mais hépatotoxique

Discussion Plus d’IDM sous dabigatran vs warfarine => meilleure prévention des IDM sous warfarine ? 2 fois moins d’AVC hémorragiques sous dabigatran Plus de saignements majeurs sous warfarine Mais plus de saignements gatro-intestinaux sous dabigatran Plus de dyspepsie sous dabigatran Biais possible lié à l’administration en ouvert de la warfarine Bénéfice clinique net similaire

Conclusion Dabigatran 110mg*2 : aussi efficace que la warfarine mais moins de saignements majeurs Dabigatran 150mg*2 : plus efficace que la warfarine avec un risque hémorragique similaire

Original Article Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism Sam Schulman, M.D., Clive Kearon, M.D., Ajay K. Kakkar, M.D., Patrick Mismetti, M.D., Sebastian Schellong, M.D., Henry Eriksson, M.D., David Baanstra, M.Sc., Janet Schnee, M.D., Samuel Z. Goldhaber, M.D., for the RE-COVER Study Group N Engl J Med Volume 361(24):2342-2352 December 10, 2009

Design Anticoagulation initiale par voie parentérale Puis relais oral pendant 6 mois : 1 bras dabigatran 150mg*2 1 bras warfarine INR cible entre 2 et 3 Stratification en fonction de l’atteinte (TVP vs EP) et de la présence ou non d’un cancer

Population 228 centres 29 pays Critères d’inclusion : Âge > 18 ans TVP proximale symptomatoqie aiguë confirmée Ou EP symptomatique confirmée Durée envisagée de traitement d’au moins 6 mois Critères de non inclusion : Symptomes > 14 jours EP hémodynamiquement instable ou nécessitant une thrombolyse Autre indication de la warfarine Affection cardiovasculaire instable Haut risque hémorragique Transaminases > 2N Clairance créatinine < 30 mL/min Espérance de vie < 6 mois CI héparine ou PCI Grossesse ou risque de grossesse Nécessité d’un anti-agrégant plaquettaire (sauf aspirine < 100 mg/j)

Déroulement Randomisation Traitement initial parentéral libre Administration en double aveugle avec mesure d’un INR factice pour les patients du groupe dabigatran Traitement poursuivi 6 mois Visites à 7 jours puis tous les mois jusqu’à 30 jours après l’arrêt du traitement

Critères de jugement Critère principal d’efficacité : Délai de survenue du premier évenement thromboembolique ou d’un décès d’origine thromboembolique au cours des 6 mois après l’inclusion

Résultats : population 2564 patients inclus (D = 1273 ; W = 1266) Âge médian 55 ans Hommes à 58%

Characteristics of the Patients and Treatments Table 1. Characteristics of the Patients and Treatments. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352

Cumulative Risk of Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death during 6 Months of Treatment among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin Figure 1. Cumulative Risk of Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death during 6 Months of Treatment among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352

Efficacy and Bleeding Outcomes Table 2. Efficacy and Bleeding Outcomes. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352

Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin Figure 2. Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin. The hazard ratio with dabigatran for major bleeding at 6 months was 0.82 (95% CI, 0.45 to 1.48; P=0.38), and the hazard ratio with dabigatran for any bleeding at 6 months was 0.71 (95% CI, 0.59 to 0.85; P<0.001). Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352

Adverse Events during the Double-Dummy Phase and during the Total Period of Treatment Table 3. Adverse Events during the Double-Dummy Phase and during the Total Period of Treatment. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352

Discussion Dabigatran non inférieur à la warfarine Taux de saignement similaire mais moins de saignements intracranien et moins de saignements « non-majeurs » sous dabigatran La encore plus de dyspepsies et de saignements gastro-intestinaux