La morphine à libération prolongée : un atout dans le traitement de la dépendance aux opioïdes? Par Vincent Béland-bernard R1 médecine de famille CUMF Notre-Dame Journée de l’érudition, 31mai 2019

Introduction Au Canada, 10 300 morts reliées à la consommation d’opioïdes entre 2016 et 06/2018 Surviennent surtout chez individus n’ayant pas de traitement par agoniste opioïde (TAO) Multiples complications des drogues IV (abcès, endocardite, VHC, VIH…) 2 options principales pour TAO, limitées par l’initiation, les effets secondaires et/ou les contrindications Buprénorphine/naloxone et méthadone Besoin de diversifier l’offre des TAO disponibles

Introduction La morphine à libération prolongée (MLP) Formulation 24h Au Canada, surtout utilisée dans la traitement de douleur chronique Utilisée depuis plusieurs années comme TAO dans plusieurs pays européens Coût 500 mg : 11,95$ vs méthadone 60 mg : 6,60$

Question clinique La morphine à libération prolongée est-elle une option efficace et sécuritaire dans le traitement par agoniste opioïde, comparé à la méthadone? Adultes ayant un TLU opoïdes Morphine à libération prolongée comme TAO Méthadone comme TAO Efficacité et effets indésirables Efficacité déterminée selon taux de rétention en traitement et consommation d’héroïne

Méthode Recherche PubMed: « Slow-release oral morphine » AND methadone 18 exclus par le titre : pertinence, grossesse, textes d’opinion Revue Cochrane (2013) pas inclue, car méta- analyse plus récente 32 résultats 14 retenus parcourus individuellement 6 exclus : pertinence, études sans contrôle 4 exclus : 2 ERC inclus dans articles de revue 4 articles d’une même étude – 2 exclus 1 revue exclue, car méta-analyse similaire plus récente 9 retenus pour lecture approfondie 4 retenus: 1 ERC + son étude complémentaire, 2 revues

Article #1 (2011)

Article #1- Méthode Objectif : résumer la littérature sur MLP comme TAO Inclut: Tout type d’article sur MLP pour TAO chez adulte Exclut: Grossesse, analgésie, études expérimentales Analyse : Taux de rétention Qualité de vie Sx de sevrage Envie de consommer (« cravings ») Consommation d’opioïdes + autres drogues Effets indésirables

Randomisée, contrôlée, croisée Article #1 - Résultats Type d’étude Nombre d’étude Randomisée, contrôlée, croisée 1 Essai contrôlé croisé Étude prospective 5 Transversale 2 13 articles pour 9 études différentes Taux de rétention varie de 80 à 95 % 13 articles pour 9 études différentes Article n Durée Taux de rétention Eder (2005) 64 7 sem 84,4 % (MTD : 90,6 %) *non significatif Kraigher (2005) 110 3 sem 93,6 % Kastelic (2008) 67 4 sem 80,6 % Kraigher (2002) 94 % Rao (2005) 74 44,6 % Vasilev (2006) 20 6 mois 95 % Données ++ hétérogènes, donc pas de méta analyse possible Généralement, pts sous méthadone avant étude. Dans ERC, pts débutent traitement TAO Quelques études offrent rémunération à la fin…

Article #1 - Résultats Consommation d’héroïne Effets indésirables Pas de différence avec méthadone dans ERC et études croisées Diminuée par rapport à contrôle sans TAO dans une étude Effets indésirables Pas de différence significative dans ERC : 82% MLP vs 76% méthadone EI pourraient être moins incommodants vs méthadone dans 2 autres études

Article #1 - Analyse Limitations Bons coups Données hétérogènes Bon résumé des données existantes Articles intéressants qui ne sont pas ERC (exclus des autres articles de revue) Limitations Données hétérogènes Faible qualité de la majorité des études, manque de comparatif Compensation financière à complétion dans certaines études… Courte durée des études Manque de données quantitatives rapportées

Article #2 (2014)

Article #2 - Méthode Essai randomisé clinique de non-infériorité, ouvert, multi-dose, MLP vs méthadone Marge de non-infériorité préétablie à  10% Suivi sur 22 semaines Paramètres principaux: Analyses d’urine hebdomadaire pour consommation d’héroïne (recherche de 6-MAM et 6-A- cod) Taux de rétention pendant la période de traitement Population Adultes avec diagnostic de TLU opioïdes selon DSM 4 Sous méthadone depuis  26 semaines, dose de méthadone  50 mg/j au moment de l’inclusion Lieu de résidence permanent et comportement responsable (exclut maladies psychiatriques instables)

Article #2 Patients exclus de per-protocole : manque trop d’A/U, manque des doses

Article #2 - Résultats Résultats Taux de rétention Différence non significative MLP vs méthadone (Période 1 : p=0,4989 // Période 2 : p=0,1933) Significatif, mais différence de 5% inférieur à la marge préétablie de 10% pour non-infériorité

Article #3 (2014)

Article #3 - Méthode Cohorte idem à article précédent Ajout d’une phase d’extension de 25 semaines avec seulement MLP Participants avaient l’option de poursuivre avec MLP/reprendre MLP après l’étude croisée Pas de contrôle ou comparatif Paramètres observés: Effets indésirables autorapportés à chaque visite (sévérité sur échelle 1-3) (étude initiale + extension) ECGs semaines 0,11,13,21 de l’étude croisée et semaines 13 et 25 de l’extension Envie de consommer selon questionnaire HCQBRIEF-GEN et VAS Sx psychiatriques évalués avec questionnaire SCL-27 Satisfaction évaluée par échelle 0-10 Pour consommation de drogues (extension) : A/U q 4 semaines + autorapportée par patients

Article #3 - Résultats 198 patients dans phase d’extension → 141 (78%) complètent 25 semaines Effets indésirables: Étude croisée : 534 (61%), 1 grave pour MLP // 466 (56%), 5 graves pour méthadone (non significatif) Hyperhidrose :19,5% avec MTD et 10,3% avec MLP, p=0,0001 Bouche sèche : 3,6% avec MTD vs 6,4% avec MLP, p= 0,0096 Autres EI : différence non significative constipation, nausée, douleur abdominale, vomissements, étourdissements, céphalée, pollakiurie, troubles psychiatriques, fatigue, insomnie, bouche sèche, dysfonction sexuelle … Arrêt: Majorité des arrêts dû à une cessation de traitement de > 5 jours (24 pts) Retour à méthadone (7 pts) Dû à effets indésirables (7 pts) Prison, grossesse, décès (pas en lien avec MLP), non-spécifié pour le reste Les grande majorité des EI graves ne sont pas considéré en lien avec le traitement

Article #3 - Résultats L’analyse du QTc inclut seulement pts sans autre médication active sur le QT

Pas d’effet significatif Article #3 - Résultats Paramètre Effet de MLP début vs fin extension Envie de consommer héroïne (HCQBRIEF et VAS) ↓ Consommation de drogues (autorapportée et A/U) Pas d’effet significatif Sx dysthymiques (SCL-27) Autres Sx psychiatriques (SCL-27) (tendance vers ↓) Satisfaction globale Étude croisée : 66 % préfèrent MLP vs 30 % méthadone (p<0,0001) Extension : 83 vs 15 % * Conso héroïne, benzo, cocaine, THC

Article #2 et 3 - Analyse Bons coups Limitations L’ERC avec la plus grande cohorte, bien conçue Période d’extension permet de s’assurer des effets à plus long terme (mais pas de contrôle) Étude de paramètres pertinents pour tolérabilité de MLP (dont le QT) Limitations Étude ouverte Dans extension : participation optionnelle = biais de sélection (un peu ↓ par compensation $, mais autre biais sélection..) Pas de comparatif/randomisation dans la phase d’extension Vérification de métabolites d’héroïne (conso d’autres opioïdes?) Population représentative? 81% d’hommes! SDF exclus

Article #4 (avril 2019)

Article #4 - Méthode Meta-analyse Inclut : tous ERCs qui étudie la MLP comme TAO Données sur taux de rétention, consommation d’héroïne, envie de consommer

Article #4 - Résultats Étude n Durée Type Clark (2006) 11 Déjà sous MTD 12 sem ERC croisée vs MTD Eder (2005) 64 Pas de TAO 14 sem SRC, double insu, croisée vs MTD Giacomuzzi (2006) 120 24 sem Randomisée MLP/MTD/BUP Comparé gr témoin sans TAO Beck (2014) 276 22 sem NB : données sur envie de consommer manquantes, donc pas de méta-analyse Dans 2 études, significativement diminuée vs méthadone

Article #4 - Résultats

Article #4 - Résultats

Article #4 - Analyse Bons coups La seule méta-analyse sur MLP Limitations Seulement une étude à double insu Différence dans le design des études (MTD avant vs initiation, comparé avec groupe sans TAO…) Pas de données sur l’utilisation à long terme de MLP Risque de mésusage? Impact des interventions régulières?

Conclusion Par contre: aucune donnée sur le risque de mésusage La MLP a-t-elle une place dans le TAO? Oui! Taux de rétention en traitement similaire Consommation de drogues similaire Moins d’effet sur QT Effets indésirables similaires Possible diminution de « cravings », Sx psychiatriques et meilleure satisfaction globale Par contre: aucune donnée sur le risque de mésusage Crainte par rapport au risque de microembolie si injection? Besoin de plus d’études pour valider la sécurité à long terme

Conclusion Traitement de 3ème selon les lignes directrices de l’ICRAS (2018)

Merci!! Questions?

Références Beck T, Haasen C, Verthein U, Walcher S, Schuler C, Backmund M, Ruckes C & Reimer J. (2014). Maintenance treatment for opioid dependence with slow-release oral morphine: a randomized cross-over, non-inferiority study versus methadone. Addiction:109, 617–626. Bruneau J, Ahamad K, Goyer M-È, et al. Management of opioid use disorders: a national clinical practice guideline. CMAJ 2018. K, Weber B, Lebentrau K, Berthel T, Babic-Hohnjec L, Vollmert C, Höpner D, Gholami N, Verthein U, Haasen C, Reimer J, Ruckes C. (2014) Safety and tolerability of slow-release oral morphine versus methadone in the treatment of opioid dependence. J subst ab treat: 47. 275-281. Jegu J, Gallini A, Soler P, Montastruc JL, Lapeyre-Mestre M. (2011) Slow-release oral morphine for opioid maintenance treatment: a systematic review. Br J Clin Pharmacol. 71(6). 832-843. Klimas J, Gorfinkel L, Giacomuzzi SM, Ruckes C, Socías ME, Fairbairn N, Wood E. Slow release oral morphine versus methadone for the treatment of opioid use disorder. BMJ open. 9:e025799. https://www.canada.ca/en/health-canada/services/substance-use/problematic-prescription- drug-use/opioids/federal-actions/overview.html (dernière mise à jour : 2019)