R Essai APHINITY CHIRURGIE Méthodologie Suivi 10 ans Chimiothérapie* + trastuzumab + pertuzumab Confirmation centralisée du statut HER2 (n = 4805) R Chimiothérapie * + trastuzumab + placebo Randomisation et traitement dans les 8 semaines après chirurgie Anti-HER2 pendant 1 an (52 semaines) Radiothérapie et/ou hormonothérapie pouvait être débutée à la fin de la chimiothérapie adjuvante * 3-4 x FEC (ou FAC) → 3-4 x TH, 4x AC (or EC) → 4 x TH ; 6 x TCH Critère principal : Survie sans maladie invasive (IDFS) Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Krop IE et al., abstr. 1012, actualisé

Cas contrôle sélectionné (1:3) Essai APHINITY Analyse des biomarqueurs pronostiques et prédictifs Analyse ADN : foundation Medicine Technologie de capture hybride basée sur la technologie NGS couvrant 395 gènes liés au cancer Analyse d’ARN-Seq Analyse des Lymphocytes Infiltrant la Tumeur (TILs) HER2 (IHC/FISH) Amplification du nombre de copies Mutation PIK3CA et altération de la voie PI3K (PI3K, PTEN, Akt) 940 patients Marqueurs immunitaires (Analyse des gènes immunitaires préspécifiés et de l'expression des signatures) PAM50 947 patients Cotation manuelles des TILs selon les recommandations www.tilsbreastcancer.org 4313 patients Sous-groupe HER2 IHC Nombre de copie du gène HER2 4804 patients Cas contrôle sélectionné (1:3) Intention de traiter Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Krop IE et al., abstr. 1012, actuali

Analyse pronostique (bras poolés) Essai APHINITY Association du nombre de copie avec le pronostic Gènes amplifiés > 10% cas Analyse pronostique (bras poolés) Risque diminué d’événement d’IDFS Risque augmenté d’événement d’IDFS Biomarqueurs Patients, n HR (95%) p ERBB2 940 0,64 (0,37 - 1,11) 0,11 MYC 940 1,61 (1,16 - 2,23) 0,00 TOP2A 940 0,49 (0,32 - 0,74) 0,00 CCND1 940 1,21 (0,80 - 1,82) 0,37 FGF19 940 1,12 (0,73 - 1,69) 0,61 FGF4 940 1,11 (0,72 - 1,69) 0,64 FGF3 940 1,05 (0,68 - 1,62) 0,81 ZNF703 940 1,62 (1,07 - 2,47) 0,02 0,5 1 1,5 2 Les amplifications MYC et ZNF703 semblent être associées à un pronostic plus défavorable. L’Amplification TOP2A est associée à un meilleur pronostic (indépendant du traitement par anthracycline) Aucune interaction significative n'a été observée entre l'amplification du nombre de copies et le bénéfice du pertuzumab. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Krop IE et al., abstr. 1012, actuali

T + pertuzumab meilleur Essai APHINITY Association des TILs avec le bénéfice du pertuzumab 0,5 1 1,5 2 T + placebo meilleur T + pertuzumab meilleur Biomarqueurs Patients, n HR (95%) p TILs 0-75 % 3325 0,95 (0,75 - 1,20) 0,003 TILs >75 % 988 0,35 (0,19 - 0,65) TILs 0-50 % 2177 0,85 (0,64 - 1,13) 0,73 TILs > 50 % 2136 0,79 (0,57 - 1,10) TILs 0-25 % 1504 0,76 (0,54 - 1,07) 0,55 TILs > 25 % 2809 0,87 (0,66 - 1,15) Analyse prédictive Des niveaux plus élevés de marqueurs immunitaires semblent être associés à un meilleur pronostic et à un plus grand bénéfice T+P. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Krop IE et al., abstr. 1012, actuali

T + pertuzumab meilleur Essai APHINITY Association entre le taux d’HER2 et le bénéfice du pertuzumab Analyse prédictive Biomarqueurs Patients, n HR (95%) p T + pertuzumab meilleur T + placebo meilleur HER2 CN < 6 3325 0,95 (0,75 - 1,20) 0,003 HER2 CN ≥ 6 988 0,35 (0,19 - 0,65) Non HER2 IHC 3+ 2177 0,85 (0,64 - 1,13) 0,73 HER2 IHC 3+ 2136 0,79 (0,57 - 1,10) 0,5 1 1,5 2 Des niveaux plus élevés de HER2 (nombre de copie ≥ 6) semblent être associés à un meilleur pronostic et à un plus grand bénéfice T+P. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Krop IE et al., abstr. 1012, actuali