Les Glucocorticoïdes Dr. Hanène GHOZZI Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

Introduction La corticothérapie générale a constitué une révolution dans la prise en charge de nombreuses maladies. Les effets indésirables des corticoïdes sont souvent évitables ou peuvent être minimisés. Le choix d’une corticothérapie se fait sur un équilibre acceptable entre une activité anti-inflammatoire suffisante et des effets indésirables tolérables.

Synthèse Les glucocorticoïdes sont des substances dérivées du cholestérol, dont la production est stimulée par l’ACTH Le cortisol (glucocorticoïde endogène de référence) est produit par les cellules de la zone fasciculaire de la corticosurrénale.

Synthèse Cholestérol Prégnénolone 17-hydroxyprégnénolone 17-hydroxyprogestérone 11-désoxycortisol CORTISOL

Mécanisme d’action: Récepteur aux glucocorticoïdes Les glucocorticoïdes agissent par le biais d’un récepteur spécifique, appartenant à la superfamille, des récepteurs aux stéroïdes, intracellulaires. Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol variable selon la cellule. On distingue 3 domaines fonctionnels : domaine d’activation du gène (ou de régulation transcriptionnelle), ou domaine immunogénique domaine de liaison à l’ADN domaine de liaison au ligand

Mécanisme d’action: Récepteur aux glucocorticoïdes

Mécanisme d’action: Régulation transcriptionnelle Action transcriptionnelle directe : effet positif ou négatif

Mécanisme d’action: Régulation transcriptionnelle Action transcriptionnelle indirecte : facteurs de transcription

Mécanisme d’action: Régulation transcriptionnelle Action transcriptionnelle indirecte : inhibition de facteurs de transcription

Mécanisme d’action: Régulation transcriptionnelle Action transcriptionnelle indirecte : activation de facteurs de transcription

Mécanisme d’action: Régulation transcriptionnelle Action sur la structure chromosomique Les glucocorticoïdes seraient capables de modifier la structure de la chromatine entraînant un enroulement plus serré de l’ADN réduisant l’accès des facteurs de transcription à leurs sites de fixation et ainsi inhibant l’expression des gènes concernés.

Mécanisme d’action: Effets non génomiques Ils pourraient être responsables des effets rapides des corticoïdes, par des actions membranaires, des actions post-transcriptionnelles sur les ARNm, les protéines.

Propriétés pharmacodynamiques Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique et immunosuppressive L’activation du récepteur du cortisol peut induire: une synthèse de protéines comme c’est le cas pour la licoportine, protéine qui inhibe la phospholipase A2. la répression de gènes tels ceux qui codent pour - de nombreuses cytokines (impliquées dans divers processus immunologiques) - de la stromélysine (enzyme en particulier impliquée dans la destruction des cartilages dans les arthropathies inflammatoires).

Propriétés pharmacodynamiques Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique et immunosuppressive Action anti-inflammatoires selon plusieurs mécanismes: réduction de la perméabilité capillaire, réduction de la production de facteurs chimiotactiques, réduction de la phagocytose, blocage de la libération de sérotonine, d’histamine et de bradykinine…

Propriétés pharmacodynamiques Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique et immunosuppressive Effets anti-inflammatoires augmentation synthèse de protéines comme la lipocortine qui inhibe la phospholipase A2 diminution de l'acide arachidonique libre réduit la synthèse Prostaglandines, Thromboxanes et Leucotriènes, action anti-inflammatoires.

Propriétés pharmacodynamiques Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique et immunosuppressive Effets anti-inflammatoires inhibition du NF-kB (nuclear factor-kB) empêche la transcription de gènes de molécules proinflammatoires (TNF-α, interleukines 1 et 2, cyclooxygénase 2)

Propriétés pharmacodynamiques Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique et immunosuppressive Effets immunosuppresseurs - sont étroitement intriqués avec les actions anti-inflammatoires. - passent par l’inhibition de la production de cytokines (interleukines 1, 2, 3 et 6 ; interféron γ, TNF α)

Propriétés pharmacodynamiques Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique et immunosuppressive Effet anti-allergique : Cette action s’explique par l’inhibition de la production des prostaglandines et des leukotriènes par blocage de la phospholipase A2. Sous l’effet des corticoïdes, l’IgE activée par l’allergène quoique fixée sur le basophile et le mastocyte, devient incapable d’activer ces cellules.

Propriétés pharmacodynamiques Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique et immunosuppressive Cytokines : inhibition de la transcription des cytokines pro-inflammatoires Médiateurs de l’inflammation : synthèse de lipocortine-1 qui possède une activité anti-phospholipase A2. Cellules sanguines de la lignée blanche : Macrophages : différentiation et de leurs activités anti-infectieuses PNN circulants, inhibition de l’adhésion, PN éosinophiles, basophiles et mastocytes : , effet anti-allergique. Lymphocytes : lymphocytes circulants Lymphocytes T+++ : inhibition production, prolifération, fonctions lymphocytes T helper, suppresseurs et cytotoxiques. Cellules endothéliales : diminution de la perméabilité vasculaire, inhibition de l’afflux des leucocytes. Fibroblastes : diminution prolifération, diminution production protéines (collagène)

Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés Effets métaboliques Foie : induction d’une série d’enzymes impliquées dans la néogluco- et la néo-glycogénèse synthèse accrue de glucose à partir des acides aminés et du glycérol. augmentation de la glycémie avec dérèglement de l’équilibre glycémique chez les patients diabétiques.

Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés Effets métaboliques Tissu adipeux Augmentation du taux des lipides circulants Il y a une redistribution des lipides. Les glucocorticoïdes mobilisent les graisses et les redistribuent d'une manière particulière avec accumulation au niveau de la face et du dos.

Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés Effets métaboliques Muscle strié squelettique : augmentation du flux d’acides aminés vers la circulation sanguine (à destination du foie) réduction de la masse musculaire voire amyotrophie. Tissu osseux : le cortisol induit un catabolisme osseux global ostéoporose chez l’adulte et arrêt réversible de la croissance chez l’enfant.

Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés Effets métaboliques Calcium  une hypercalciurie et une perte de calcium au niveau de l’os => décalcification osseuse. Electrolytes : une rétention hydro-sodée avec fuite urinaire de potassium à l’origine d’une hypokaliémie.

Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés Action sur le système nerveux central effet psychostimulant en augmentant l’excitabilité corticale. action euphorisante => un état d’agitation Chez l’épileptique, favorise la survenue de convulsion stimulent le centre de l’appétit. action hypopyrétique mais non hypothermisante. action analgésique centrale.

Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés Action sur le système cardio-vasculaire  tendance à augmenter la pression artérielle en potentialisant l’action des catécholamines et en stimulant le système rénine angiotensine. augmentent la coagulabilité sanguine. Action sur le tube digestif  Les glucocorticoides ont une action ulcérigène en aumentant la sécrétion d’ion H+.

Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés Action sur l’axe hypothalamo-hypophysaire libération d’ACTH et met au repos l’hypophyse. A long terme, une atrophie du cortex surrénalien peut apparaître. Deux conséquences en pratique : Ne jamais supprimer une corticothérapie prolongée de façon brutale. Au cours de la corticothérapie, l’organisme ne peut pas réagir à des demandes importantes de corticoïdes tel lors d’un stress. Insuffisance surrénalienne aigue peut survenir à l’arrêt brutal de la corticothérapie et même aucours de la corticothérapie en cas de stress.

Relation structure-activité Les corticostéroïdes naturels synthétisés par les surrénales ont soit une activité glucocorticoïde prédominante, comme le cortisol, soit une activité minéralocorticoïde prédominante, comme l’aldostérone. A partir du cortisol ont été synthétisés des dérivés glucocorticoïdes de durée d’action plus longue, d’activité anti-inflammatoire plus importante et de propriétés minéralocorticoïdes moindre que la molécule mère.

Relation structure-activité

pharmacocinétique Voies d’administrations orale: l’hydrocortisone ainsi que la majorité de ses dérivés synthétiques sont bien absorbés après administration orale. intraveineuses: des esters hydrosolubles de l’hydrocortisone pour obtenir des concentrations plasmatiques élevées intramusculaires: pour prolonger la durée des effets thérapeutiques.

pharmacocinétique Voies d’administrations locaux ou locorégionaux. - corticoïdes inhalés dans le traitement de l’asthme, - crèmes pour des utilisations dermatologiques, - collyres ophtalmiques - solutions pour pulvérisations nasales. - formes locorégionales telles que le cortivazol (Altim®) utilisables pour des administrations intraarticulaires.

pharmacocinétique Voies d’administrations Absorption Excellente pour toutes les voies (digestive, cutanée, pulmonaire…) Cutanée:. du fait de leur grande lipophilie, les glucocorticoïdes traversent aisément la peau. Une application cutanée prolongée ou sur une grande surface pourra donc exposer le patient à des effets systémiques y compris à une inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

pharmacocinétique Fixation protéique Dans le plasma, les glucocorticoïdes circulent en majorité sous forme liée (90 % pour la prednisone et la prednisolone, 77 % pour la méthylprednisolone) à deux protéines de transport : l’albumine, possédant une forte capacité mais une faible affinité, et la transcortine ou « Cortisol Binding Globulin » (CBG), alpha 2 globuline possédant une faible capacité mais une forte affinité.

pharmacocinétique Métabolisme Les principales enzymes impliquées dans l’élimination hépatique de la prednisolone et de la méthylprednisolone semblent être la 11-hydroxysteroïde deshydrogénase ainsi que la 20 céto-stéroïde réductase. Dépendant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), influencée par l’administration d’inducteur ou d’inhibiteur enzymatiques. En particulier le méthylprednisolone.

pharmacocinétique Élimination Les glucocorticoïdes sont métabolisés dans le foie et éliminés par le rein . La demi-vie des divers produits est variable et on distingue des drogues à durée d’action courte, moyenne ou longue. Il faut cependant noter que la durée des effets biologiques dépassera toujours celle de la demi-vie plasmatique

pharmacocinétique

Indications Les corticoïdes, en particulier le cortisone, sont utilisés dans le traitement de l'insuffisance surrénalienne aiguë et chronique. Par ailleurs, on peut distinguer deux types d'indications en fonction de la durée du traitement.

Indications En urgence pour des traitements de courte durée : - laryngites aiguës sous-glottiques du nourrisson - oedème cérébral, - état de mal asthmatique, - choc anaphylactique où leur administration complète l'effet de l'adrénaline, - hypercalcémies, - prévention des vomissements au cours des chimiothérapies où c'est la dexaméthasone qui est généralement utilisée. En principe, un traitement d'urgence et de courte durée, à posologie élevée, a relativement peu d'effets indésirables

Indications En traitement prolongé réservée aux cas où elle est indispensable, en évitant toute posologie excessive et en conseillant une seule prise quotidienne le matin pour se rapprocher du rythme circadien de la sécrétion physiologique - rhumatisme articulaire aigu - polyarthrite rhumatoïde en poussée, - lupus érythémateux systémique, angéites, dermatomyosites… - cytopénies auto-immunes,

Indications En traitement prolongé -asthme -certaines pleurésies et péricardites , -certaines maladies dermatologiques -certaines rhinites , - certaines hémopathies malignes - rejet d'organe chez les transplantés.

Principaux effets indésirables La plupart des effets indésirables des corticoïdes sont inhérents à leurs propriétés pharmacologiques. Leur fréquence et leur gravité dépendent: de la posologie quotidienne et/ou de la durée du traitement, mais aussi de la susceptibilité individuelle et du terrain physiopathologique du malade, d’où la notion de « facteurs prédisposants » pour l’une ou l’autre complication. La nature du dérivé et la voie d’administration interviennent également dans certains cas.

Principaux effets indésirables Hypercorticisme iatrogène une obésité facio-tronculaire une hypokaliémie et une rétention hydrosodée: oedèmes, augmentation de la pression artérielle pour les dérivés pourvus d’une action minéralo-corticoïde. Le risque est en fait mineur quand la posologie de prednisone reste en deçà de 10 mg/j. La prise de poids parfois constatée relève aussi d’une stimulation de l’appétit par les corticoïdes ;

Principaux effets indésirables Hypercorticisme iatrogène une intolérance au glucose, d’où l’éventuelle révélation ou décompensation d’un diabète. une hyperlipidémie, qui à long terme contribuerait au développement de l’athérosclérose. des manifestations cutanées, fréquentes lors d’un traitement prolongé même à faible dose, consistant en une atrophie cutanée, une fragilité de la peau et des capillaires (lésions purpuriques, ecchymoses) surtout marquée chez les personnes âgées, une acné, une hypertrichose, des vergetures, des folliculites, un retard à la cicatrisation des plaies.

Principaux effets indésirables Hypercorticisme iatrogène une myopathie des ceintures: atrophie et faiblesse musculaires prédominant à la racine des membres inférieurs, après quelques semaines ou mois d’une corticothérapie supérieure à 10 mg/j d’équivalent prednisone ; une déperdition osseuse trabéculaire, à la fois dose et durée-dépendante, mais plus nette au cours des 6-12 premiers mois de traitement et partiellement réversible à l’arrêt des corticoïdes. Le risque d’ostéoporose cortisonique varie selon le capital osseux initial (prédisposition des femmes âgées, ménopausées, aux fractures (vertèbres, côtes, et plus rarement, col fémoral))

Principaux effets indésirables Hypercorticisme iatrogène des ostéonécroses épiphysaires, parfois bilatérales, voire multifocales, touchant avec prédilection les têtes fémorales chez l’adulte et les condyles fémoraux chez l’enfant. On les observe principalement après l’emploi de fortes posologies de corticoïdes. un retard de croissance chez l’enfant. une aménorrhée, une impuissance. une insuffisance ou une atrophie surrénale – dont il convient de prévenir l’expression clinique.

Principaux effets indésirables Complications digestives  Dyspepsie Perforations intestinales, notamment en cas de diverticulose colique, fréquente chez le sujet âgé. Peu ulcérogènes en eux-mêmes, notamment à faible dose, mais ils potentialisent l’ulcérogénicité des AINS. => un ulcère gastroduodénal ne contre-indique pas la corticothérapie systémique à condition d’associer le traitement anti-ulcéreux approprié.

Principaux effets indésirables Risque infectieux Moindre résistance aux agents bactériens, viraux parasitaires ou fungiques, manifeste à partir de 20 mg/j d’équivalent prednisone Reviviscence d’une infection latente: tuberculose, anguillulose, toxoplasmose, herpès, zona, etc. Surinfection due à un germe opportuniste. La sémiologie pauvre : il faut en évoquer l’hypothèse devant toute fièvre isolée persistante. Comme les corticoïdes entraînent hyperleucocytose à PNN: n’est pas un argument en faveur d’infection

Principaux effets indésirables Manifestations neuropsychiatriques En plus de leur effet orexigène, les corticoïdes exercent une action insomniante et excitatrice chez certains patients. Aux posologies élevées, généralement supérieures à 40 mg/j d’équivalent prednisone, ils peuvent provoquer des troubles psychiatriques (dépression, délire, hallucinations, agitation maniaque) de survenue précoce.

Principaux effets indésirables Complications oculaires La cataracte postérieure sous-capsulaire est une complication tardive, mais commune (> 10 %) des corticoïdes même à faible dose. elle est dépistée par la surveillance ophtalmologique annuelle recommandée lors d’une corticothérapie prolongée, notamment chez le sujet âgé. Les glaucomes sont bien plus exceptionnels et se rencontreraient surtout sur un terrain prédisposé (diabète, myopie, antécédent familial de glaucome).

Interactions médicamenteuses Associations déconseillées Du fait de l’induction d’une hypokaliémie => risque de survenue de torsades de pointes avec des produits torsadogènes : - bépridil, - érythromycine intraveineuse…

Interactions médicamenteuses Associations nécessitant des précautions d’emploi En relation avec l’effet hypokaliémiant • Majoration de l’hypokaliémie : diurétiques hypokaliémiants, laxatifs. • Majoration de la toxicité des glycosides cardiotoniques. • Risque de torsades de pointe : amiodarone, quinidiniques, sotalol

Interactions médicamenteuses En relation avec les effets hyperglycémiants des corticoïdes • Insuline, hypoglycémiants oraux (surveillance et adaptation posologique). En relation avec le risque hémorragique de la corticothérapie • Héparine et anticoagulants oraux Réduction d’efficacité des corticoïdes par les inducteurs enzymatiques hépatiques • Barbituriques, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine.

Modalités de prescription et de surveillance Bilan pré-thérapeutique  Interrogatoire : appétit, observance du traitement, observance du régime, troubles du sommeil, état psychique, signes digestifs, signes musculaires, signes ostéo-articulaires Clinique : prise de pression artérielle, surveillance du poids température, courbe de croissance (enfants++), examen ophtalmologique avec mesure de tension oculaire, examen cutané Examens complémentaires : ionogramme sanguin, glycémie à jeûn, protidémie, cholestérolémie, triglycéridémie, numération formule sanguine, ostéodensitométrie (début et 6 mois)

Modalités de prescription et de surveillance Modalités d’administration Il est conseillé d’administrer les corticoïdes en une prise matinale unique pour limiter leur action freinatrice sur l’axe hypothalamo-physaire.

Modalités de prescription et de surveillance Mesures adjuvantes > 2 semaines et > 15 mg/j. mesures hygiéno-diététiques : restriction, sucres d’absorption rapide ; limitation des apports sodés et supplémentation en potassium régime enrichi en laitages et protides ; activité physique régulière. prévention de la déperdition osseuse : un apport calcique suffisant associé à de la vitamine D (800 UI/j), prévention de l’athérosclérose : correction: dyslipidémie, HTA, hyperglycémie et arrêt du tabagisme. modification du traitement d’un diabète connu. corticoïdes majorent les besoins en insuline et peuvent rendre insulino- requérant un diabète traité jusque là par des ADO.

Modalités de prescription et de surveillance Modalités de sevrage Une fois la maladie sous contrôle, on envisage la phase de décroissance posologique, le but étant de recourir à la dose minimale utile tout en évitant le rebond de l’affection. En toute hypothèse, la diminution des doses doit être progressive.