Les hypolipémiants: de la pathologie aux cibles de médicaments UE : Les grandes pathologies : de la cible au médicament SCHMITT Mathieu M1P Phco Université Louis Pasteur 2008-2009

Plan Introduction Les lipides III. Les pathologies IV. Les traitements V. Les statines VI. Les résines VII. Les fibrates VIII. Traitements alternatifs : 1. L’acide nicotinique 2. Oméga 3 - huile de poisson IX. Nouvelles perspectives 1. L’ézétimide 2. Le policonasol 3. Les phytostérols Conclusion

I. Introduction

I . Introduction : généralités Dyslipidémies = surcharge plasmatique en lipoprotéine normale ou lipoprotéine de composition anormale 4 à 10% de la population Cause: trouble métabolique Conséquence: plaques d’athéromes Maladie coronarienne Accident vasculaire cérébral Artériopathie oblitérante des membres inférieurs Responsable de 35% de la mortalité : 110 000 infarctus par an en France

II. Les lipides

II. Les lipides Sont les dérivés naturels des acides gras, résultant de leur condensation avec des alcools ou des amines. Les lipides circulent dans le sang en association avec des protéines : les lipoprotéines. Les lipoprotéines sont constituées de phospholipides, de triglycérides, de stérides et de cholestérols. La cohésion moléculaire est assurée principalement par des liaisons ioniques et des forces de Van der Waals. Phospholipide Apolipoprotéine Cholestérol libre Triglycéride Cholestérol estérifié Conception sur la conformation tridimensionnelle des lipoprotéines, en rouge les structures lipidiques, en bleu les structures protéiques( en diffraction au rayon X) Schéma de l’organisation générale d’une lipoprotéine (dimensions d’un HDL)

Monoglycérides et Acides Gras libres 1. Métabolisme des lipides : voie circulante Voie exogène Intestin Emulsion Lipase pancréatique Monoglycérides et Acides Gras libres Chylomicrons MG AGL LPL LCAT CEPT LP VLDL IDL LDL HDL TG CLS :Monoglycéride : Acides gras libres : Lipoprotéine lipase : Lécithine cholestérol acyl : Cholestérol ester transfer protein transférase : Lipase pancréatique : Very Low Density Lipoprotein : Intermediate density lipoprotein : Low density lipoprotein : High density lipoprotein :Triglycérides :Cholestérols

2. Caractéristiques des lipoprotéines 2.1. Les chylomicrons Densité inférieur à 0,95 Dimension (nm) 500 nm Lipides 98% Triacylglycérides 86% Cholestérol 2% Esters de cholestérol 3% phospholipides 7% Apoprotéines Apolipoprotéines majeures AI, B, CI, CII, CIII Apolipoprotéines mineures AII, E, AIV

Monoglycérides et Acides Gras libres Remnants chylomicrons 1. Métabolisme des lipides : voie circulante Voie exogène Voie endogène Acides biliaires: cholestérol Intestin Foie Emulsion Lipase pancréatique Monoglycérides et Acides Gras libres 20% TGs + cholestérol VLDL Chylomicrons Remnants chylomicrons MG AGL LPL LCAT CEPT LP VLDL IDL LDL HDL TG CLS :Monoglycéride : Acides gras libres : Lipoprotéine lipase : Lécithine cholestérol acyl : Cholestérol ester transfer protein transférase : Lipase pancréatique : Very Low Density Lipoprotein : Intermediate density lipoprotein : Low density lipoprotein : High density lipoprotein :Triglycérides :Cholestérols 80 % TGs Capillaires sanguins LPL AGL Adipocytes et muscles

2.2. Les VLDL: Very low density lipoprotein Caractéristiques VLDL Densité 0,95 -1,006 Dimension (nm) 40 – 100 Lipides 90% Triacylglycérides 54% Cholestérol 7% Esters de cholestérol 13% phospholipides 18% Apolipoprotéines 10% Apolipoprotéines majeures B, CI, CII, CIII, E Apolipoprotéines mineures Ai, AII, D

Monoglycérides et Acides Gras libres Remnants chylomicrons 1. Métabolisme des lipides : voie circulante Voie exogène Voie endogène Acides biliaires: cholestérol Intestin LDL Emulsion Foie 50% d’endocytose Lipase pancréatique Monoglycérides et Acides Gras libres 20% TGs + cholestérol VLDL IDL Chylomicrons Remnants chylomicrons 90% TGs MG AGL LPL LCAT CEPT LP VLDL IDL LDL HDL TG CLS :Monoglycéride : Acides gras libres : Lipoprotéine lipase : Lécithine cholestérol acyl : Cholestérol ester transfer protein transférase : Lipase pancréatique : Very Low Density Lipoprotein : Intermediate density lipoprotein : Low density lipoprotein : High density lipoprotein :Triglycérides :Cholestérols 80 % TGs Capillaires sanguins LPL Capillaires sanguins LPL AGL AGL Adipocytes et muscles Adipocytes et muscles

2.3. Les LDL: low density lipoprotein Catactéristiques LDL Densité 1,019-1,063 Dimension (nm) 17-26 Lipides 79% Triacylglycérides 10% Cholestérol 15% Esters de cholestérol 37% Phospholipides Apoprotéines 21% Apolipoprotéines B

2. Métabolisme des lipides : voie circulante Voie exogène Voie endogène Acides biliaires: cholestérol Intestin 70% du CLS LDL 30% du CLS Emulsion Foie 50% d’endocytose Tissus extra-hépatiques Lipase pancréatique Monoglycérides et Acides Gras libres 20% TGs + cholestérol LCAT VLDL IDL Chylomicrons Remnants chylomicrons HDL CEPT 90% TGs MG AGL LPL LCAT CEPT LP VLDL IDL LDL HDL TG CLS :Monoglycéride : Acides gras libres : Lipoprotéine lipase : Lécithine cholestérol acyl : Cholestérol ester transfer protein transférase : Lipase pancréatique : Very Low Density Lipoprotein : Intermediate density lipoprotein : Low density lipoprotein : High density lipoprotein :Triglycérides :Cholestérols 80 % TGs Capillaires sanguins LPL Capillaires sanguins LPL AGL AGL Adipocytes et muscles Adipocytes et muscles

Apolipoprotéines majeures 3.3. Les HDL: High density lipoprotein Catactéristiques HDL Densité 1,063-1,21 Dimension (nm) 5-10 Lipides 50% Triacylglycérides 4% Cholestérol Esters de cholestérol 15% phospholipides 30% Apoprotéines Apolipoprotéines majeures AI, AII Apolipoprotéines mineures CI, CII, CIII, D, E

4. Rôle des apoprotéines: Les apoprotéines ont un rôle important: -activateur ou inhibiteur des enzymes métaboliques -sont des ligands des récepteurs cellulaires -spécifiques aux lipoprotéines Exemples: apoprotéines fonctions Apo A-I Activation de la LCAT ApoA-II Inhibe la LCAT ApoE Reconnaissance des récepteurs à LDL 5. Évaluations quantitatives des constituants lipoprotéines sériques HDL: Homme 25 - 35% Femme 30 - 40% LDL 45 - 55% VLDL 5 - 15% Chylomicrons inférieur à 5% TG 0,8 - 1,4 g/l Cholestérol total 1,8 - 2,6 g/l Phospholipides 1,5 - 2,5 g/l acides gras non estérifiés 0,1 - 0,2 g/l

III. les pathologies Soit congénitale : L’augmentation des lipoprotéines dans le sang a deux origines : Soit congénitale : absence d’enzymes de dégradations déficience des récepteurs des différentes fonctions lipoprotéinèmiques Cela est à l’origine des hyperlipoprotéinèmies primaires.

Classification de Fredrickson: OMS Classification Fredrickson Classification génétique lipoprotéines lipides Apolipoprotéines Age d’apparition Pouvoir arthérogène I Décifit en Apo CII Non-activation de la lipoprotéine-lipase Non-métabolisme des chylomicrons Chylomicrons ↑ HDL↓ LDL↓ VLDL↓ Triglycérides ↑ ↑ ↑ AI↓ AII↓ B↓ CII Nourrisson Enfant Faible IIa Hypercholestérolémie familiale Déficience des récepteurs des LDL LDL ↑ Cholestérol ↑ ↑ ↑ B ↑ Adolescent Très élevé IIb Hyperlipoprotéinemie mixte ( ou combinés) VLDL ↑ LDL ↑ Cholesterol ↑ ↑ Triglycérides ↑ ↑ A↓ CII/CIII↓ Adulte Élevé III Dysbeta-lipoprotéinémie familiale VLDL anormale IDL ↑ LDL ↓ Cholestérol ↑ ↑ C, E ↑ IV Hypertriglycéridémie familiale d’origine endogène VLDL ↑ Cholestérol = ou ↑ V Hypertriglycéridémie mixte ( endogène + exogène) Chylomicrons ↑ VLDL ↑ E ↑ Variable IIa, IIb, IV, V Hyperlipoprotéinémies mixtes variable Triglycérides ↑ Cholestérol ↑

Utilisation de contraceptifs Soit par excès, qui correspondent au retentissement d’autres maladies sur le métabolisme lipidique Cela est à l’origine des hyperlipoprotéinèmies secondaires. Dans des situations physiopathologiques : Diabète Obésité Tabagisme Alcoolisme Atteintes rénales Hypothyroidie Utilisation de contraceptifs

IV.Les Traitements

IV. Traitement : selon l’AFSSAPS Effectuer un bilan lipidique après 12 heures de jeûne. -Cholestérol -Triglycéride Calcul de la concentration en LDL -HDL Chez un patient sans facteur de risque : LDL < 1,60 g/l TG < 1,50 g/l HDL > 0,40 g/l 1er traitement hygiéno-diététique pendant 3 mois. Seulement en prévention primaire 3- Autres • Activité physique régulière • Arrêt tabac • Peu d’alcool • Gestion du stress 1- Une alimentation saine • Fruits et légumes • Céréales et produits laitiers • Viandes maigres et poissons • Moins de sucres rapides 2- Diète faible en gras • <30 % de graisses • <10 % de graisses saturées • <300 mg de cholestérol 4 - Encourager si excès de poids une perte de 5 à 10 % • IMC 18,5 - 25 • Tour de taille : H < 102 cm , F < 88 cm

2ème traitement médicamenteux : hypolipémiant Si les mesures hygéino-diététiques ne sont suffisantes Dans le cas de la prévention secondaire Poursuite des mesures hygiéno-diététiques Les Objectifs selon les facteurs de risques Aucun facteur 1 facteur 2 facteurs 3 facteurs Patient ayant des Antécédents de maladies cardiovasculaires LDL < 2,2 g/l LDL < 1,9 g/l LDL < 1,6 g/l LDL < 1,3 g/l Facteurs de risque cardiovasculaire associés à une dyslipidémie • Age - homme de 50 ans, femme de 60 ans • Antécédents familiaux cardiovasculaires • Tabagisme actuel ou arrêté (moins de 3 ans) Facteur protecteur : soustraire alors "un risque" : HDL ≥ 0,60 g/l LDL < 1,0 g/l • Hypertension artérielle • Diabète de type 2 • HDL < 0,40 g/l

V. Les statines

Statines de 1ere génération V. Statines Statines de 1ere génération Lovastatine Extraite du champignon Aspergillus terreus 1ère statine commercialisée en France par MERCK(1989) Partie de la molécule responsable de son activité: Cycle lactonique (ouvert ou fermé) substitué à une fonction hydroxyle de configuration R.

Retirée du marché en 2001: décès de 53 personnes (rhabdomyolyse) Statines de 2ème génération Fluvastatine 1ère statine entièrement synthétique Statines de 3ème génération (obtenue par synthèse chimique) Atorvastatine La plus puissante des statines Cérivastatine Retirée du marché en 2001: décès de 53 personnes (rhabdomyolyse)

1. Mécanisme d’action : Inhibition compétitive et réversible : enzyme limitante de la synthèse du cholestérol

Prix Nobel médecine et physiologie 1985 2. Mécanisme de rétrocontrôle Acétyl Coenzyme A + LDL récepteur HMG CoA synthase STATINE HMG CoA Hépatocyte + HMG CoA réductase + Mévalonate Goldstein et Brown Prix Nobel médecine et physiologie 1985 SREBP Cholestérol

SCAP: détecte le cholestérol libre SREBP (Sterol regulatory element binding protein) SCAP: détecte le cholestérol libre (SREBP cleavage activating protein) N terminal Cytoplasme Lumière du Réticulum endoplasmique Vésicule COP II SCAP: protéine chaperonne

SCAP SREBP S2P S1P(site 1 protéase) Noyau Cytoplasme N terminal Cytoplasme Lumière de l’appareil de Golgi S2P S1P(site 1 protéase) Facteur de transcription Gène de biosynthèse et de capture du cholestérol Noyau SRE1

3. LDL récepteurs Expression du gène Synthèse du LDL récepteur Entrée des LDL dans les cellules hépatiques Dégradation en molécules élémentaires: acide gras, cholestérol, acide aminée Élimination du cholestérol par voie biliaire

4. Bilan lipidique concentration de LDL de 20% jusqu’à 65% Règle dite du « 5-7 » :chaque doublement de la dose induit une supplémentaire des concentrations de LDL que de 5 à 7% significative quand l’activité résiduelle du LDL récepteur peut être stimulée: Hypercholestérolémie de type IIa ou IIb Aucun effet dans les cas d’HF homozygote où le déficit d’expression ou de fonctionnement du LDL-récepteur est total Légère de la concentration plasmatique de HDL de la concentration plasmatique de triglycérides

5. Effets pléiotropes des statines Effet dû à la baisse de concentration intracellulaire des produits intermédiaires de la synthèse du cholestérol

Effet de type anti-inflammatoire, anti-oxydatif, immunomodulateur Ras Rho Multiplication Survie, adhésion cellulaire Forme, mobilité, sécrétion Multiplication cellulaire Mouvement intracellulaire MAP kinases + + Rho kinase Influe sur le transport intracellulaire, trafic membranaire, stabilité des ARNm et transport Effet de type anti-inflammatoire, anti-oxydatif, immunomodulateur

6. Tolérance Effets secondaires mineurs troubles gastro-intestinaux (nausées, troubles transit) Céphalées Insomnies Allergies, prurit Atteinte musculaire avec crampes et myalgies  Peut aller jusqu’à une rhabdomyolyse accompagnée d’une insuffisance rénale aigue Peu d’interactions médicamenteuses

VI. Les résines

VI. Résines échangeuses d’anions Cholestyramine (Questran®) +++ Colestipol (Colestid®) Hypercholestérolémie isolée Activateurs indirects du catabolisme hépatique du cholestérol Chlorures Acides biliaires (intestin) Elimination fécale des acides biliaires Effets secondaires : intestinaux +++

Structure de la Cholestyramine Polymère de styrène et de divinyl benzène PM > 1000 K Da Poudre Voie orale ( s/f Cl - ) Insoluble Non résorbée Site d’échange : triméthyl benzyl ammonium Structure de la Cholestyramine

1. Mécanisme d’action Hypocholestérolémiants : indirectement Chélateurs intestinaux Liaison irréversible avec les acides biliaires Rupture du cycle entérohépatique des acides biliaires Conséquences :

Action hypocholestérolémiante indirecte des résines échangeuses d’anions

2. Bilan lipidique Cholestyramine : Diminution des LDL de l’ordre de 20 % (hypercholestérolémie familiale hétérozygote) Augmentation des HDL (?) Augmentation des VLDL ( TG hépatique : Acide phosphatidique phosphatase)

3. Traitement Hypercholestérolémie isolée type I : inefficace Hypercholestérolémie isolée type IIa : Monothérapie : Formes légères : ++ Formes modérées : +/- (mauvaise tolérance d’une dose complète) Formes sévères : échec Traitement combiné : Statines +++ Hypercholestérolémie IIb (combinées : Statines) Hypertriglycéridémie ( III, IV et V) : Non !

4. Interactions médicamenteuses / Effets secondaires Médicaments acides AVK (surveillance anticoagulants) Digitaliques Thiazides Levothyroxine Aspirine Paracétamol Amiodarone Métoclopramide Phenytoine Vitamines liposolubles : (A, D, E, K) Coprescription : 1h avant ou 2h après Effets secondaires : (constipation, ballonnement, flatulence, stéathorré, acidose hyperchlorémique chez les patients vulnérables)

VII. Les fibrates

Augmenter la lipophilie et la relation structure activité VII. Les fibrates Acide carboxylique amphiphatique Clofibrate (Lipavlon®) : Molécule chef de file Découverte en 1962 par Thorp et Waring. Efficacité faible Bézafibrate (Befizal®) Augmenter la lipophilie et la relation structure activité Ajout de cycle aromatique Flexibilité plus importante Fénofibrate (Lipanthyl®) : découverte en 1987 Ciprofibrate ( LIPANOR®) Gemfibrozil (LIPUR®) Prodrogue activée après hydrolyse par des estérases plasmatiques La substance active est l’acide fénofibrique, acide clofibrique….

1. Les récepteurs des fibrates La cible sont les PPAR: Peroxisome proliferator activated receptor Super famille des récepteurs nucléaires dont 3 sous types α γ β PPAR α: Foie, reins, muscles, cœur, endothélium vasculaire, macrophages. Ligands naturels du PPARα: - Acides Gras polyinsaturés - Dérivés oxydés - Eicosanoïdes Trans-activation: Activation de la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme des acides gras (AG) et des lipoprotéines Trans-répression: Existante mais n’intervient pas dans le métabolisme des lipides PPAR γ : Adipocytes, colon et cellules hématopoïétiques Ligand : Dérivé des acides gras Prostaglandines Glitazones PPAR β : Muscles , adipocytes, macrophages ligand: Acides gras polyinsaturés Prostaglandines

2. Les sous-types de PPAR Domaine de fixation à l’ADN Domaine où s’attache le ligand Région variable Charnière 1 107 181 289 475 PPAR α DBD LBD Doigt de zinc au niveau du DBM pour la fixation à l’ADN 1 137 211 319 505 PPAR β 1 73 145 254 440 DBD: DNA Binding Domain LBD : Ligand Binding Domain PPAR γ

3. Mécanisme d’action Ligands: Fibrates AG polyinsaturés Eicosanoïdes Plasma HSP: heat shock protein RXR:récepteur X des rétinoïdes Cytoplasme PPARα PPARα HSP90 HSP90 Dimérisation PPARα RXRα RXRα Noyau 9-cis retinoic acid ADN PPRE :Peroxysome Proliferator Response Element

3. Mécanisme d’action Ligands: Fibrates AG polyinsaturés Ecosanoïdes Plasma HSP: heat shock protein RXR:récepteur X des rétinoïdes Cytoplasme PPARα PPARα HSP90 HSP90 Dimérisation PPARα RXRα RXRα Noyau PPARα RXRα 9-cis retinoic acid ADN PPRE :Peroxysome Proliferator Response Element

Histone Complexe coactivateur PPRE Avec 2 séquences palindromiques P/CAF Complexe coactivateur CBP/P300 (3’-AGGTCA-5’)-DR1 - DR2 -(3’-AGGTCA-’ 5) P/CIP PPRE Avec 2 séquences palindromiques SRC-1 PPARα RXR Acétylation par P/CAF LBD LBD DBD DBD Histone PPRE TATA BOX P/CAF Complexe coactivateur CBP/P300 RNA Polymérase II P/CIP SRC-1 PPARα RXR LBD LBD Activation de la transcription DBD DBD PPRE TATA BOX

Donc ↓ de la triglycéridémie (de 40 à 50% avec les fénofibrates) 4.Effets de l’activation de PPARα ↑ du taux de HDL par stimulation de la synthèse des APO-AI et AII spécifiques des HDL ↓ AG disponibles pour la synthèse hépatique des triglycérides (TG) et des VLDL Par ↑ de l’entrée des AG dans les mitochondries Par ↑ de l’expression des enzymes de la β-oxydation, la lipoprotéine lipase (LPL) Par ↓ de synthèse de l’APO CIII (présent surtout dans les VLDL) qui inhibe la fixation au LPL récepteur Donc ↓ de la triglycéridémie (de 40 à 50% avec les fénofibrates)

↓ CETP: Cholesterol ester transfer protein (transporteur de TG et de cholestérol entre lipoprotéines) ↓ Echanges entre VLDL et HDL Enrichissement des HDL Appauvrissement des LDL en TG ↑ de la taille des LDL donc: -pénètrent moins dans le sous-endothélium -s’oxydent moins facilement -meilleure fixation au récepteur LDL pour être ensuite oxydées ↓ LDL ↓ athérogénicité

5.Effets sur les macrophages ↑ l’expression de récepteurs CD 36 qui reconnaissent les LDL oxydées dans les macrophages Favorisent leur internalisation ↑ SRB1 (scavenger receptor B type 1) ↑ ABCA1 (ATP Binding Cassette transporter A1) Favorisent l’efflux de cholestérol des macrophages vers les HDL L’activation des PPAR β : permet la baisse du transport inverse du cholestérol (CPET) et donc ↑ HDL

6. Bilan lipidique 7. Tolérance ↑ les HDL de 20% et ↑ des rapports CT/HDL et LDL/HDL . ↓ les TG de 40 %. ↓ les LDL de 20% En complément avec les statines: lorsque le taux de HDL est inférieur à 40mg/100mL Dans les cas : d'hypertriglycéridémie endogène (type IV, type III), d'hyperlipidémie mixte (type IIb) d'hypercholestérolémie (type IIa) 7. Tolérance Peu d’interactions médicamenteuses et d’effets secondaires ( 11% ) Douleurs musculaires (myalgies), rhabdomyolyse, atteintes cutanées, photosensibilisation et lithiase biliaire.

8. Recherches et nouvelles molécules Les fibrates ont permis la découverte des PPARs. Actuellement des recherches ont permis de trouver des ligands PPARα à très grande spécificité, le GW7647 et le GW9578 en cours d’études. GW7647 GW9578 Les fibrates ont aussi un - effet anti-inflammatoire - effet sur l’hémostase

VIII. Traitements alternatifs

1. Acide nicotinique (Niaspan®) Vitamine hydrosoluble Première molécule hypolipémiante (sauf type l) Utiliser avec les statines quand elle ne suffisent pas triglycérides plasmatiques (30 à 50%) cholestérol plasmatique (10 à 20%) sécrétions hépatiques des VLDL (?) Nombreux effets secondaires +++ (rougeurs, palpitations) Remis sur le marché en octobre 2004

Mécanisme d’action TG AG VLDL Adipocyte LHS AC Acide nicotinique TG DGAT LHS Foie AC AG PD2 : prostaglandine PDG2 AC: Adénylate cyclase LHS: Lipase hormono sensible DGAT: Diacylglycérol acyltransférase Récepteur PD2 Acide nicotinique

2. Acides omega-3 (Omacor®) Huile de poisson (Maxepa®) Compléments Hypertriglycéridémie AG poly insaturés (eicosapentaénoate, docosahexaènoate) ↓ synthèse des TG (20%)et donc VLDL, apoprotéine B (?) Ligands naturels des PPAR ß

IX. Nouvelles perspectives

1. Ezétimide: Association avec des statines Inhibiteur extrêmement puissant et sélectif de l’absorption du cholestérol alimentaire et biliaire Bloque l’absorption intestinale du cholestérol cholestérol dans le foie activité de l’HMG CoA réductase hépatique taux plasmatique de LDL et TG + taux de HDL cholestérol Association avec des statines

2. Policonasol Complément alimentaire Ce sont des alcools gras de la gomme de la canne à sucre: CH3 -(CH2)27- OH ↓ des LDL de 20% ↑ des HDL de 14% Mécanisme d’action mal connu: ↓ de la synthèse d’HMG-CoA réductase Les publications sont contradictoires sur les réels effets hypolipémiants

3. Les stérols végétaux: phytostérols ou phytostanols Présents dans les plantes, surtout oléagineuses Analogues du cholestérol qui ne différent que par leur chaîne latérale. Phytostanols: phytostérols hydrogénés (saturé). Phytostérols Phytostanols hydrogénation Beta- Sitostérol Beta-sitostanol hydrogénation Campesterol Campestanol

Réabsorption du cholestérol Réabsorption du cholestérol 3.1. Caractéristiques Ils sont peu absorbés : 1 – 2 % pour les phytostanols 5 – 13 % pour les phystérols excrétion à 95 % 3.2. Mécanisme d’action Phytostérols + Cholestérol cholestérol foie foie Acides biliaires Acides biliaires Réabsorption du cholestérol 50% Réabsorption du cholestérol 20% Cholestérol excrété 50 % Cholestérol excrété 80 % Phytostérols et phytostanols 95 à 99 %

Mauvais substrats de l’ ACAT (acyl-CoA cholestérol acyl transférase) Pas d’estérification qui bloque l’entrée dans la circulation Ré-excrétion dans la lumière intestinale avec le cholestérol par l’ABC G5 et G8 (ATP binding cassette) ↓ incorporation du cholestérol alimentaire dans les micelles par compétition ↑ expression du transporteur ABC A1 (ATP binding cassette) ↑ l’efflux de cholestérol hors des entérocytes (dans la lumière) Conséquence ↓ cholestérol hépatique ↑ récepteurs LDL ↓ 10 % de la concentration de LDL

Conclusion Aujourd’hui, 40% de la population est en surpoids = problème de santé publique dont 11% est obèse : de l’obésité de 5% par an Développer des moyens de traitements plus sélectifs et moins toxiques Favoriser une éducation alimentaire et promouvoir l’exercice physique