INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES EN MEDECINE INTERNE Professeur André SCHEEN Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège

PLAN DE L'EXPOSE 1) Introduction : importance du problème 2) Types d'interactions médicamenteuses - pharmacocinétiques - pharmacodynamiques 3) Mécanismes impliqués 4) Quelques exemples importants 5) Conclusions pratiques

Définition INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Effets d'un médicament sur l'efficacité et/ou sur la toxicité d'un autre médicament  important problème de santé publique

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Polymédication fréquente - plusieurs médicaments pour traiter comorbidités - obèse, DMT2, hypertendu, dyslipidémique, ... - plusieurs médicaments pour une même pathologie - tuberculose, SIDA, ... - hypertension artérielle, coronaropathie, ... - cancer, ...

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Conséquences cliniques néfastes - soit diminution de l'effet thérapeutique - soit exagération avec effets toxiques  responsables d'accidents médicamenteux - hospitalisation (en urgence) - retrait de certains médicaments - aspects médico-légaux

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Exemples de limitation ou retrait récents - mifébridil (anticalcique) - astémizole, terfénadine (anti-H1) - cisapride (gastrocinétique)  allongement du QT  torsade de pointe

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Autre exemple de retrait récent - cérivastatine ( + gemfibrozil )  rhabdomyolyse  insuffisance rénale avec décès

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Prévalence très mal connue - fréquentes, mais sans conséquences - exceptionnelles, mais avec répercussions - assez fréquentes et avec complications  les plus importantes à connaître

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Circonstances favorisantes - polymédication (âge), automédication - pathologies associées ( foie, rein, ...) - médicaments à index thérapeutique étroit - prescription : dosage, horaire, ...

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions médicamenteuses in vivo A) Interactions pharmacocinétiques B) Interactions pharmacodynamiques # Incompatibilités physico-chimiques in vitro

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES A) Interactions pharmacocinétiques - résultant des caractéristiques pharmacocinétiques - assez rares, parfois prévisibles - peu étudiées dans les essais de phases II et III (jusqu’il y a peu) B) Interactions pharmacodynamiques - résultant du mécanisme d'action - fréquentes, toujours prévisibles - bien étudiées dans les essais de phases II et III

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES A) PHARMACOCINETIQUES 1) Résorption digestive 2) Distribution (liaison aux protéines) 3) Biotransformations hépatiques 4) Elimination rénale

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES B) PHARMACODYNAMIQUES Expliquées par des mécanismes d'action - identiques - complémentaires  synergie (potentialisation) - antagonistes  neutralisation

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 1) RESORPTION DIGESTIVE a) Modification du pH gastrique b) Accélération de la vidange gastrique c) Formation de complexes non résorbables d) Modification du flux sanguin intestinal e) Inhibition d'un transport actif intestinal

 le degré d'absorption d'une molécule a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE Seule la forme non ionisée d'un médicament est résorbée  le degré d'absorption d'une molécule ionisable dépend - du pKa de la molécule - du pH de l'estomac/duodénum  importance pour les molécules - acides faibles - bases faibles

a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE Exemple L'alcalinisation (NaHCO3) peut réduire l'absorption gastrique des médicaments acides faibles de type acide acétylsalicylique, anticoumariniques, pénicillines orales, tétracycline, …

 peu de répercussion clinique apparente b) ACCELERATION DE LA VIDANGE GASTRIQUE Exemple Le métoclopramide peut accélérer la résorption de certains médicaments  peu de répercussion clinique apparente

 dissocier horaire des prises c) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE INTESTINALE Exemple - cations di- ou tri-valents (avec tétracyclines) - hydroxyde d'aluminium/magnésium - kaolin - cholestyramine  dissocier horaire des prises

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES a) Médicaments avec forte affinité - % de fixation > 80 % - nombre de sites de fixation faible - phénomène de défixation si compétition   fraction libre (active)  surdosage - souvent acides faibles - importance de cette interaction surestimée Ex : AINS, coumariniques, sulfamides, fibrates

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES b) Médicaments avec faible affinité - % de fixation < 80 % - nombre de sites de fixation important - bases faibles, acides très faibles, substances non ionisables - peu de risque d'interactions par défixation

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES La plupart des interactions graves résultent d'une interférence sur la clairance métabolique d'un médicament (à index thérapeutique étroit) par un autre médicament (interactions pharmacocinétiques hépatiques) - induction enzymatique - inhibition enzymatique

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Inhibition enzymatique (ex : cimétidine) - compétitive vs non compétitive  exagération de l'effet  toxicité b) Induction enzymatique (ex : phénobarbital)  perte de l'effet thérapeutique (éthinylestradiol, cyclosporine)  apparition d'un effet toxique (rarement, si métabolite actif)

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES Rôle prépondérant du cytochrome P450 - CYP 3A, 2D6 et 2C : interviennent dans le métabolisme de la plupart des médicaments - CYP3A : > 50 % des médicaments (CYP3A4) - possibilité d'induction/inhibition - CYP 2D6 et 2C : polymorphisme génétique - métaboliseurs lents (5-10 % des sujets) - quinidine : inhibiteur puissant CYP2D6

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Inhibition enzymatique (CYP3A4) - dérivés azolés : kétoconazole, itraconazole - antibiotiques : macrolides (érythromycine) - cimétidine ! jus de pamplemousse - quinidine (CYP 2D6)

Exemple d’inhibition enzymatique Inhibition de CYP450 Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid) cisapride Taux plasmatique de cisapride CYP 450 3A4 Torsades de pointe ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole autres Inhibiteurs du CYP3A4

Exemple d’inhibition enzymatique Inhibition de CYP450 Exemple 2: interactions avec les statines simvastatine (pravastatine) Taux plasmatique de statines CYP 450 3A4 Rhabdomyolyse ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole pamplemousse Inhibiteurs du CYP3A4

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES Exemple de la terfénadine Terfénadine (TriludanR) : métabolisé par CYP3A4  inhibition par jus de pamplemousse, antifongiques azolés, érythromycine, ...  augmentation des concentrations plasmatiques   espace QT et torsade de pointe (décès) Fexofénadine (TelfastR) : métabolite actif  pas métabolisé par CYP3A4  pas soumis à interférences  pas de toxicité démontrée

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Induction enzymatique - rifampicine (+ oestroprogestatif) ... - phénobarbital - phénytoïne, carbamazépine ! éthanol

Exemple d’induction enzymatique Induction de CYP 450 Exemple 1: interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine cyclosporine élimination de cyclosporine accélérée CYP 450 3A4 augmenter la dose pour éviter rejet, TDM Millepertuis ++ rifampicine ++ rifabutine + Inducteurs du CYP 3A4

Exemple d’induction enzymatique Induction de CYP 450 Exemple 2: interactions avec phénobarbital Acenocoumarol Ethinylestradiol  (pilule) augmenter la dose du SINTROM - élimination de acenocoumarol accélérée - pilule inactive CYP 450 2C9 Précautions supplémentaires phénobarbital phénytoine carbamazepine Inducteurs du CYP 2C9

Influence du polymorphisme génétique Codeine Dextromethorphan Tricycliques Captopril Flécainide Autres « Poor metabolizers » Cyp 2D6 3-10% blancs 0-2% noirs / asiatiques CYP 2C19 2-5% blancs noirs 18-23% asiatiques Oméprazole autres CYP 1A2 12% blancs noirs asiatiques Caféine théophylline paracetamol propranolol autres Phénotypes du CYP450

Proportion Of Drugs Metabolized by the Major CYP Enzymes *CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18, and CYP2C19

Inhibitors of Drug Metabolism Clarithromycin Erythromycin Diltiazem Verapamil Amiodarone Cimetidine Omeprazole Fluoxetine Protease inhibitors Delavirdine Fluconazole Itraconazole Ketoconazole Voriconazole Isoniazid Ciprofloxacin Grapefruit juice

Inducers of Drug Metabolism Nevirapine Efavirenz Ritonavir Rifampin Rifabutin Phenobarbital Carbamazepine Phenytoin

Interactions avec les médicaments anti-HIV Piscitelli et al. N Engl J Med, 2001, 344

Outcomes of Drug Interactions: Beneficial effects with anti-VIH agents Additive desirable pharmacodynamic effects Combination antiretroviral therapy Use of 2NRTIs + PI or NNRTI  potency  resistance PK Boosting Ritonavir for PK boosting  bioavailability of other PI  pill burden  dosing frequency (sometimes) Eliminate food restrictions (usually)

Outcomes of Drug Interactions : Adverse effects with anti-VIH agents Toxicity Torsade de pointes: terfenadine, astemizole, cisapride Rhabdomyolyis: HMG-CoA reductase inhibitors Hypotension: calcium channel blockers, sildenafil (Viagra®) Excessive sedation/respiratory depression: benzodiazepines Drug resistance Therapeutic failure

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 4) ELIMINATION RENALE Mécanismes d'élimination a) Filtration glomérulaire (passive) b) Sécrétion tubulaire (active) c) Réabsorption tubulaire (passive) - taille des molécules (< 70.000 daltons) - solubilité (hydro/liposoluble) - ionisation (ionisée/non ionisée)

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 4) ELIMINATION RENALE a) Modifications du pH urinaire (passif) - alcalinisation  élimination bases faibles  élimination acides faibles - acidification : inverse Seule la forme non ionisée est réabsorbée au niveau tubulaire ! b) Compétition pour un même transporteur (actif) Ex : probénécide

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES A) Interactions pharmacocinétiques B) Interactions pharmacodynamiques

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 1) Diminution des effets (antagonisme) a) Antagonisme pharmacologique compétitif - via les mêmes récepteurs Ex : bêta-bloquants et bêta-2 mimétiques b) Antagonisme fonctionnel (ou physiologique) - via des récepteurs différents Ex : AINS ( PG) et antihypertenseurs

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) a) Synergie partielle  effet global inférieur b) Synergie additive  effet global identique c) Synergie avec potentialisation  effet global supérieur

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) a) Via des récepteurs identiques b) Via des récepteurs différents c) Via des mécanismes différents complémentaires d) Via des mécanismes indirects

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) a) Via des récepteurs identiques - bêta-1 bloquant + bloquant bêta-1-2 (co-prescription inutile) b) Via des récepteurs différents - furosémide + spironolactone - dobutamine + dopamine

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) c) Via des mécanismes différents complémentaires - bêta-lactamine + aminoside - IEC + antagoniste AT1 (?) - ribavirine + intron-A d) Via des mécanismes indirects - sulfamide hypoglycémiant + bêta-bloquant - digitaline + diurétique hypokaliémiant

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) CONTRE-INDICATION CLASSIQUE - Association d’un tricyclique (bloque la recapture neuronale des amines) et d’un IMAO (inhibe la métabolisation des amines par la MAO)  RISQUE D’A-COUP HYPERTENSIF SEVERE

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) CONTRE-INDICATION CLASSIQUE - Association d’un dérivé nitré (+ molsidomine) (donneur de NO, augmentation de la production de GMP cyclique) et d’un inhibiteur de la phosphodiestérase V (sildénafil, vardénafil, tadalafil) (inhibe la métabolisation du GMP cyclique)  RISQUE DE VASODILATATION EXCESSIVE ET D’HYPOTENSION (AVEC PERTE DE CONNAISSANCE)

Interférence des inhibiteurs de la PDE5 avec les dérivés nitrés Sexual Stimulation Endothelial cell Cavernous nerve Smooth muscle cell Nitric oxide cGMP-specific protein kinase Decreased Ca2+ Guanylate cyclase cGMP GTP PDE5 Smooth muscle relaxation & erection K+ 5'GMP Inhibiteurs de la PDE5 Ca2+

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ETUDES AVANT COMMERCIALISATION 1) Etudes d'interactions avec - la digoxine - un dérivé coumarinique 2) Si métabolisme hépatique important, études avec - inducteur enzymatique : phénobarbital - inhibiteur enzymatique - CYP3A4 : kétoconazole ou érythromycine - CYP2D6 : quinidine 3) Etudes d'interaction avec d'autres médicaments fréquemment utilisés dans la pathologie traitée

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES CONCLUSIONS L'interaction entre 2 molécules peut encore être facilement étudiée ( très difficile si > 3) Attention si prescription simultanée de plusieurs médicaments à un même patient, surtout si - sujet à risque (insuffisant hépatique et/ou rénal, ...) - molécule à risque ( index thérapeutique étroit, métabolisme exclusif par CYP 3A4) Importance de la pharmacovigilance