Taux de réponse objective (%) Contexte Intervalle libre Taux de réponse objective (%) 1989 1990 1991 1995 2002 2003 G. Blackledge M.E. Gore M. Markman J. Kavanagh E. Pujade-Lauraine D. Spriggs 0-6 mois 10 17 39 9 7-12 mois 29 27 35 55 13-18 mois 63 33 79 52 14 19-21 mois 94 62 > 21 mois 57 59 22 D’après Blacledge g et al. Br J Cancer 1989;59(4):650-3 ; Gore ME et al. Gynecol Oncol 1990;36(2):207-11 ; Markman M et al. J Clin Oncol 1991;9(10):1801-5 ; Kavanagh J et al. J Clin Oncol 1995;13(7):1584-8 ; Pujade-Lauraine E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002: abstr. 829 ; Spriggs D. Gynecol Oncol 2003;90(3 Pt 2):S39-44, actualisés

Schéma Étude AURELIA (1) Cancer de l’ovaire résistant au platine R CT* (n = 182) Traitement jusqu’à progression ou toxicité Cancer de l’ovaire résistant au platine R (n = 361) Bévacizumab + CT* (n = 179) Traitement jusqu’à progression ou toxicité * Doxorubicine LP, topotécan, paclitaxel hebdomadaire. L’étude AURELIA a évalué l’apport du bévacizumab a une monochimiothérapie conventionnelle dans le cancer de l’ovaire résistant aux sels de platine. Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : taux de RO, QdV, tolérance, SG (résultats finaux de SG attendus en 2013) Stratification : traitement antiangiogénique antérieur, type de CT, durée de l’intervalle libre (> ou < 3 mois) D’après Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2012: LBA5002 actualisé

Survie sans progression Résultats Étude AURELIA (2) Survie sans progression CT Bévacizumab + CT Patientes en progression, n (%) 166 (91) 135 (75) SSP médiane (mois) 3,4 6,7 HR 0,48 p < 0,001 3,4 6,7 De même que les autres études avec le bévacizumab, AURELIA montre un bénéfice significatif en survie sans progression en faveur du bras avec bévacizumab : 3,4, versus 6,7 mois (HR = 0,48 ; p < 0,001). Ce résultat est confirmé par une augmentation significative du taux de réponse objective, qui est plus que doublé par le bévacizumab quel que soit le critère d’évaluation de la réponse. Patientes à risque (n) CT 182 93 37 20 8 1 1 0 0 CT + bévacizumab 179 140 88 49 18 4 1 1 0 D’après Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2012: LBA5002 actualisé

Analyse de sous-groupes : survie sans progression Résultats Étude AURELIA (3) Analyse de sous-groupes : survie sans progression n SSP médiane (mois) HR Bev + CT supérieure CT supérieure CT Bev + CT Toutes les patientes 361 3,4 6,7 0,48 Âge < 65 ans ≥ 65 ans 228 133 3,5 6,0 7,8 0,49 0,47 Intervalle libre sans platine < 3 mois 3-6 mois 96 257 2,1 3,6 5,4 0,53 0,46 Maladie mesurable Non (< 1 cm) Oui (1 à < 5 cm) Oui (≥ 5 cm) 74 126 161 3,7 3,3 7,5 0,50 Ascite Oui Non 113 248 2,5 5,6 7,6 0,40 Paclitaxel DLP Topotécan 115 120 3,9 10,4 5,8 0,57 0,32 L’analyse de sous-groupes, à l’instar des autres études portant sur le bévacizumab (ICON-7, GOG-218, OCEANS), n’a pas permis d’isoler un sous-groupe bénéficiant plus particulièrement du bévacizumab selon les critères cliniques conventionnels. La très modeste survie sans progression du bras témoin laisse même douter de l’efficacité de la chimiothérapie, quelle qu’elle soit, dans cette situation médicale catastrophique mais heureusement assez rare. Bev : bévacizumab ; DLP : doxorubicine liposomale pégylée. 0,2 0,3 0,5 1 2 3 4 5 D’après Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2012: LBA5002 actualisé

Résultats Étude AURELIA (4) Événements indésirables de grade ≥ 3 survenant chez au moins 2 % des patientes dans l’un des bras 18 16 CT (n = 181) CT + bévacizumab (n = 179) 14 12 10 Patientes (%) 8 6 Aucune toxicité inhabituelle n’est à déplorer dans cette étude menée chez des patientes récemment traitées. Il existe une différence entre les bras, fonction de l’amélioration des symptômes grâce à la combinaison (moins de troubles digestifs) et de la durée du traitement majorant les effets indésirables cumulés des chimiothérapies. Plusieurs autres résultats importants concernant la place du bévacizumab dans la prise en charge des cancers de l’ovaire ont été rapportés au cours de ce Congrès américain en oncologie clinique 2012, avec la poursuite du développement des associations avec le bévacizumab : pémétrexed (Hagemann AR et al., abstr. 5013) ; irinotécan (Jain SS et al., abstr. 5016) ; paclitaxel hebdomadaire + carboplatine (étude OCTAVIA : Gonzalez-Martin A et al., abstr. 5017). Ces associations se caractérisent avant tout par leur faisabilité avec une quasi absence de toxicité surajoutée par le bévacizumab. Les effets indésirables spécifiques observés dans l’étude OCTAVIA, chez des patientes en rechute, ne diffèrent pas de ceux de l’étude ICON-7. Ainsi, en 2 ans, la prise en charge médicale des cancers de l’ovaire a été bouleversée par l’arrivée du bévacizumab de manière quasi simultanée à tous les stades de la maladie, avec une remarquable cohérence dans le niveau de bénéfice, et une non moins remarquable cohérence dans l’absence quasi totale de piste clinique ou biologique permettant d’identifier le(s) sous-groupe(s) de patientes en bénéficiant réellement. Cette incompréhension de la relation biologie-efficacité est à mettre dans le contexte de la très faible efficacité des autres agents antiangiogéniques, faisant du VEGF-A, cible du bévacizumab, le biomarqueur à étudier en priorité. Le développement se poursuit par le prisme de 2 autres questions clés : quelle est la place du bévacizumab en traitement néo-adjuvant ? Faut-il poursuivre au-delà des 15-20 mois de l’autorisation de mise sur le marché ? Ces études, en cours ou sur le point de démarrer, feront la part belle aux études ancillaires. Enfin, nous allons être rapidement confronté à une question clinique simple : y a-t-il une place pour le bévacizumab chez les patientes en rechute et ayant reçu du bévacizumab en première ligne ? Nul doute que les essais pour répondre à cette question vont arriver. 4 2 Fatigue Dyspnée Diarrhée Anémie Neutropénie Leucopénie Vomissements Douleurs abdominales Syndrome mains-pieds Neuropathie périphérique Thrombocytopénie D’après Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2012: LBA5002 actualisé

Rapport bénéfice/risque favorable Conclusion Étude AURELIA (5) Première étude à mettre en évidence un bénéfice en SSP dans le cancer de l’ovaire résistant aux sels de platine Rapport bénéfice/risque favorable L’absence de bénéfice en SG doit faire poser l’indication sur une base individuelle D’après Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2012: LBA5002 actualisé