HEMOGLOBINOPATHIES ASPECTS CLINIQUES DES MC Receveur, service de médecine interne et des maladies tropicales, hôpital Saint-André, 31-01-2012

Drépanocytose Syndromes drépanocytaires majeurs (SDM) liés à la présence d ’hémoglobine S. SDM : formes homozygotes SS et hétérozygotes composites SC et Sßthalassémiques (0 ou +)

La drépanocytose Dans la drépanocytose l ’HbA est remplacée par l’HbS mutation au niveau du gène β de l’hémoglobine Hb S est constituée de 2 α et 2 β anormales GAG GTG ac glutamique valine HbS GAG AAG ac glutamique lysine HbC

L’HbS est apparue de façon indépendante dans au moins 5 régions différentes, dans des environnements chromosomiques distincts appelés « haplotypes »

Résultats partiels d’une étude bordelaise Caractéristiques générales : 27 patients suivis en pédiatrie (2 mois à 18 ans), moyenne d’âge 8,6 ans. 24 adultes ( 18-47 ans), moyenne d’âge 29,2 ans. Répartition homme femme équilibrée: 26M/25F. Origine géographique variée

(n=51) (n=37) (n=7) (g/dl) (G/l) (%) (mol/l) Données biologiques Valeurs basales moyenne et intervalle SDM (n=51) Hb SS (n=37) Hb SC (n=7) Hb S Hémoglobine (g/dl) 8,6 [6,5-12,5] 8,2 [6,5-11] 10,5 [9,1-12,5] 9,1 [8-11,8] Leucocytes (G/l) 10,1 [4,2-22] 10,9 [5,3-22] 8,9 [4,2-13] 7 [4,5-9,4] Plaquettes 405 [129-869] 430 384 [164-550] 304 [165-550] Hb F (%) 7,7 [0,8-29] 8,1 [0,8-27] 2,1 [1-2,6] [1,7-29] Bilirubinémie (mol/l) 41,7 [9-133] 49,2 [13-133] 21,2 [10-34] 19 [9-35] Hb Hb de base varie fortement selon les patients Taux plus élevé pour Hb SC (10,5 g/dl) et Hb S (9,1 g/dl) vs Hb SS (8,2 g/dl). GB,Plq: Drépanocytose = maladie rhéologique  rôle des GB et des plaquettes dans le ralentissement circulatoire et donc la falciformation. L’observation des cas associés aux valeurs extrêmes de notre cohorte tend à vérifier cette hypothèse : HbF Le taux d’HbF de base chez les patients drépanocytaires est très variable : varie de 0,8 à 29 % avec une moyenne de 7,7 % sur l’ensemble de la cohorte.  Résultats très proches des données de la littérature (HbF de 0,1 à 30 %, moyenne proche de 8% chez sujets Hb SS) Le génotype Hb SC présente le taux d’HbF moyen le plus bas et le génotype Hb S le plus haut Il a été suggéré que le taux d’HbF nécessaire à la prévention des manifestations aiguës et chroniques de la drépanocytose était respectivement de 20 % et 10 %. Nous avons testé cette hypothèse sur les 4 patients de notre cohorte qui présentaient un taux d’HbF de base supérieur à 20 %.  3 patients présentant une forme très atténuée  1 patient présentant une forme sévère  Un taux d’HbF très élevé est dans la plupart des cas réellement protecteur vis-à-vis des manifestions aiguës et chroniques de la drépanocytose.  Des exceptions existent et empêchent de pronostiquer de façon certaine une évolution favorable devant un taux d’HbF élevé. 6

Fréquence de la drépanocytose France: 7000 patients 240 naissances /an en Ile de France, 300 en France. Antilles: 1/8 AS ou AC 1/260 naissances Afrique : 1/4 AS 1/100 naissances

Physiopathologie Désoxygénation Fièvre Déshydratation HYPOXIE Falciformation Vaso-occlusion Atteintes des organes Infections Polymérisation de l’HbS Anémie hémolytique Stase ACIDOSE

Déshydratation érythrocytaire Polymérisation de la désoxyHbS Adhésion excessive des GR à l’endothélium Activation des leucocytes et des plaquettes Lésion endothélium vasculaire Vaso-occlusion Anomalies du tonus vasculaire

Mg Hydroxyurée NO Déshydratation érythrocytaire Polymérisation de la désoxyHbS Adhésion excessive des GR à l’endothélium Activation des leucocytes et des plaquettes Lésion endothélium vasculaire Vaso-occlusion Anomalies du tonus vasculaire NO

Histoire naturelle de la maladie(1) 0 à 2 mois 1/2 : asymptomatique, période mise à profit pour organiser la prise en charge précoce. 2 mois 1/2 à 5 ans : complications potentiellement létales : - séquestration splénique aiguë - septicémie à pneumocoque crise douloureuse = Syndrome pied-main (dactylite) Risque d’AVC à partir de 3 ans (concerne 10% des enfants) 5 ans à 15 ans : - augmentation de la fréquence des crises douloureuses (CVO) - syndrome thoracique - diminution des risques infectieux

Histoire naturelle de la maladie (2) Age adulte : crises douloureuses moins fréquentes mais première cause d’hospitalisation syndrome thoracique première cause de mortalité diminution des risques infectieux Complications chroniques dégénératives: mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel

Survie comparée SS et SC 42 ans Hommes et 48 ans Femmes SS Platt OS,NEJM 1994

Dépistage prénatal Mère homo ou hétérozygote → dépistage du conjoint → si lui-même hétérozygote → conseil génétique Dépistage à faire entre la 12ème et la 15ème semaine : ADN fœtal obtenu par ponction de liquide amniotique ou biopsie placentaire : n’est licite que si les parents envisagent une IMG : c’est à eux que revient le choix, après information la + honnête possible par le médecin

Le dépistage néonatal : PRISE EN CHARGE DE L’ENFANT DREPANOCYTAIRE Le dépistage néonatal : La prévention des infections à pneumocoque L’éducation des parents L’organisation des circuits de soins Le doppler trans-crânien Les bilans annuels

À partir du sang de cordon ou d’un prélèvement au talon

un traitement préventif précoce réduit la mortalité de la maladie

Causes de décès des enfants drépanocytaires Mc Gill 1978-98 USA 1.1 per 100 pt-an 11 infections (9 pneumo), 2 SSA, 1 AVC Thomas 1985-92 IdF 0.29% /an 15 infections (8 pneumo), 3 SSA, 3 AVC Benkerrou 1995-02 France 1.9% 5 infections (pneumo), 3 SSA Quinn 1983-04 Texas 0.59 per 100 pt-an 5 infections (4 pneumo), 3 STA, 2 défaillances multi-visc., 1 AVC, 1 IDM

Recommandations (1) Vacciner Antibioprophylaxie par Oracilline Posologie : 100 000 UI/kg/j si  10 kg 50 000 UI/kg/j si > 10 kg 2 à 3 fois par jour, quotidiennement Durée Jusqu’à l’âge de 10 ans, Jusqu’à 15 ans si ATCD d’infections à pneumocoque, ou ORL ou bronchiques récidivantes si splénectomie : au moins pendant les 5 ans qui suivent Lors d’une infection, il est nécessaire de réaliser un prélèvement pour permettre, en cas d’isolement d’un pneumocoque, l’étude de la sensibilité aux bêta-lactamines la détermination du sérotype L’antibiothérapie probabiliste repose sur la ceftriaxone

Recommandations (2) Vacciner Age de la 1ère injection Primovaccination Rappel 2 à 6 mois Prévenar® 3 inj à 1 mois d’intervalle minimum (habituellement 2è,3è,4ème mois) 1 inj à 16-18* mois 7 à 11 mois Prévenar® 2 inj à 1 mois d’intervalle minimum 1 inj à 16-18 mois 12 à 23 mois Prévenar® 2 inj à 2 mois d’intervalle minimum à partir de 2 ans Pneumo23® Revacciner tous les 3 ans * Voire entre 12 et 15 mois

Apprendre les urgences vitales les reconnaître Consulter en urgence fièvre > 38°5 anémie aiguë pâleur (SSA) douleur sévère

Organiser les circuits de soins Un médecin de proximité soins préventifs traite urgences infectieuses (ceftriaxone), peut transfuser (séquestrations spléniques) discerne les situations à transférer Un centre hospitalier de référence, avec : Un site transfusionnel Un service de réanimation Une unité de génétique : conseil génétique, diagnostic prénatal

Les transfusions érythrocytaires mensuelles préviennent très efficacement le risque d’AVC chez les enfants ayant un DTC pathologique

Bilans annuels Radio thorax + bassin face Echo cœur Echo hépatique Examen ophtalmo ± angiographie rétinienne Iono sang, NFS-plaquettes-réticulocytes, Bilan hépatique, sérologies virales

Recherche de facteurs prédictifs d’une drépanocytose grave (Miller NEJM 2000) Définition d’une drépanocytose grave : Décès (0.29% personne/année en France en 96) AVC > 3 CVO hospitalisées par an STA à répétition

Recherche de facteurs prédictifs d’une drépanocytose grave (Miller NEJM 2000) RR (95% CI) P Dactylite < 1 an 2.55 (1.4-4.7) 0.002 Leuco > 13 000/mm3 1.8 (1.05-3.1) 0.03 Hb < 7 g/dl 2.47 ( 1.1-5.3) 0.02

Causes de décès adulte (n = 61) 1) Accidents vaso-occlusifs : 27 (44 %) 2) Infection documentée : 10 (16 %) 3) Complication chronique : 10 (16 %) 4) Autres causes : 6 (10 %) 5) Causes inconnues : 8 (13 %) Perronne V et al, Haematol J, 2002

Principales complications vaso-occlusives CVO osseuse Sd thoracique Priapisme Accidents neurologiques Nécrose médullaire Infarctus musculaire Fréquence, gravité

La douleur 90% des causes d’hospitalisation Identifiée à la maladie; Ou l’inverse. Elle tend à faire partie de la représentation identitaire du patient lui-même, de façon parfois assez profonde dans les formes sévères

Les différents types de douleurs 1. douleurs aiguës de la vaso-occlusion crise vaso-occlusive (CVO) syndrome thoracique priapisme 2. douleurs chroniques: ostéonécrose ( hanche, épaule...) ulcère de jambe

Crise vaso-occlusive : physiopathologie Hypoxie Acidose Déshydratation Fièvre Polymérisation HbS Ischémie Inflammation falciformation

La crise vaso-occlusive Survenue inopinée facteurs déclenchants à rechercher localisée ou diffuse intensité très variable Nbr de crise/an 0 2 >3 homozygote SS 30% 60% 10% hétérozygote SC 50% 48% 2%

Les facteurs déclenchants des CVO l’hypoxie (avion, voyage en altitude, ronflement, hypertrophie amygdalienne…) la déshydratation (la chaleur, la fièvre, l ’alcool ) les changements de température les infections (favorisent l ’acidose et la fièvre) les efforts physiques le stress la fièvre

Caractéristiques de la CVO de l’adulte 66 malades consécutifs  Age : 27 ± 7 ans  Durée crise avant hospi : 30 ± 14 h  EVA : 72 ± 16 mm  T° C : ≥ 38°C dans 12% des cas

Caractéristiques de la CVO de l’adulte 66 malades consécutifs Répartition des sites douloureux Crâne, mandibule: 3 % Membres supérieurs: 45 % Gril costal: 14 % Rachis: 55 % Membres inférieurs: 68 %

Caractéristiques de la CVO de l’adulte Caractéristiques biologiques 66 malades consécutifs Caractéristiques biologiques Leucocytes (x109/L) 15 ± 4 (5 à 25) Hémoglobine (g/dL) 9,4 ± 1,2 (6,7 à 12,4) LDH (UI) (VN < 250) 384 ± 162 (90 à 1080) CRP (mg/L) (VN < 5) 64 ± 59 (5 à 236) Valeur pronostique?

Crise vaso-occlusive Traitement 1) Calmer la douleur 2) Hydrater 3) Apporter des folates 4) Oxygène ? 5) Transfusion ????? 6) AINS ?????

Caractéristiques de la CVO de l’adulte 66 malades consécutifs Evolution  Durée moyenne de la crise : 69 ± 41 heures  Nécessité d’une transfusion : 8/66 (12 %)  Survenue d’un Sd thoracique : 5/66 (8 %)  Nécessité d’une réhospitalisation : 9/66 (14 %)

Pas de différence significative entre les 2 groupes Kétoprofène versus Placébo en double insu au cours de la CVO de l’adulte Pourcentage de succès dans chaque groupe Non significatif Pas de différence significative entre les 2 groupes

PCA patient control analgesia pompe à morphine auto-injectable par les patients surtout utilisée en post-opératoire les patients s’administrent des petites doses de morphine avec un intervalle de sécurité Dans notre expérience dose continue nécessaire

Syndrome thoracique aigu Définition : douleur thoracique, dyspnée, fièvre, infiltrat pulmonaire. 1ère cause de mortalité adulte jeune. Physiopathologie : hypoventilation +++ * Atteinte costale : infarctus * Atteinte sous diaphragmatique : chirurgie abdominale +++ * Infection 10 % * Embolie graisseuse (>5 % macrophages avec graisse) : 78% (LBA) ; crachats induits * Vaso-occlusion in situ

Syndrome thoracique aigu Physiopathologie complexe et non univoque Thrombose in situ Infection Hypoventilation (atélectasie) Embolie graisseuse

Traitement Diagnostic différentiel : embolie pulmonaire Traitement : O2, antalgiques, antibiotiques : Amoxycilline 100mg/kg - Echange transfusionnel si critères de gravité (PaO2 < 70mmHg), évolution au delà de 48h. Ventilation non invasive limiter atélectasie, hypoventilation 72h,versus traitement conventionnel. Utilité dans les infarctus costaux pour éviter le STA

Priapisme complication fréquente: 6% des enfants 42% des adultes deux modes ; -les priapismes intermittents,spontanément résolutifs en moins de trois heures -les priapismes aigus source d’ impuissance par sclérose des corps caverneux. Protocole de prise en charge du priapisme : -commencer un traitement per os par Effortil (étiléfrine) dès que les épisodes intermittents apparaissent Posologie : Enfant < 12 ans 0.25 mg/kg Adulte 30mg/j

Traitement du priapisme aigu L’évaluation du temps écoulé depuis le début du priapisme: si < à 3 heures :injection en intracaverneux, 0.6 ml d’une amp. d’Etiléfrine à répéter 20 min plus tard si la détumescence ne se produit pas. si > à 3 heures il faut d’abord drainer les corps caverneux , il s’agit d’évacuer par écoulement le sang, sans aspirer ni laver, puis d’injecter l’Etiléfrine.

INFERTILITE MASCULINE ET DREPANOCYTOSE Auteurs Nb patients Diminution vol oligospermie asthénospermie tératospermie Nahoum & coll (1980) 12 16% 100% 91% Friedman & coll. (1974) 4 100%normal 3/4 NP Agbaraji & coll (1988) 25 68% 44% 56% Osegbe & coll. (1981) 23 NS 16/23 19/23 Modebe & coll, (1995) 22 57% 67% 42% NP: non précisé NS : non significatif

Les septicémies Un risque permanent même chez l’adulte Le problème des infections nosocomiales est croissant Profil très différent comparé à celui des enfants: peu de Strepto. pneum. Reste une cause notable de décès De fréquents foyers secondaires ostéo-articulaires

Bactériologie 13 7 1 2 3 15 10 (32%) 5 28 (50%) 17 (30%) 6 (10.7%) 28 (50%) 17 (30%) 6 (10.7%) Bacilles Gram – Entérobactéries Salmonelles Pseudomonas Acinétobacter 12 11 (44%) 16 6 (19%) 7 (22.5%) 18 (32%) Cocci Gram + Pneumocoque Staph; MS Staph.MR Streptocoque 25 (45%) 31 (55%) 56 N de souches Nosocomiale Communautaire Total Ce tableau représente les differents germes retrouvé on constate la faible fréquence des pneumocoques nous avons eu que 6 sepsis dont 3 qui sont survenue chez le même patient immunodéprimés Cependant 2 de ces infection ont entrainé le décès des patients Parailleurs on note que la fréquence des infection à enterobacteries et staph est predominant et que le staphylocoque est retrouvée fréquement lors des infection nosocomiale

Evolution de la septicémie Décès: 6% Foyer secondaire: 28% Initial, ou + rarement retardé

PREPARATION A LA CHIRURGIE (CHOLECYSTECTOMIE/ORTHOPEDIE/ ORL) RECOURS A L’ECHANGE TRANSFUSIONNEL PERSONNALISE SELON ANTECEDENTS VASO OCCLUSIFS (STA) CONDITIONS D’INTERVENTION (DUREE, SAIGNEMENT…) KINE RESPIRATOIRE AVANT INTERVENTION (CHOLECYSTECTOMIE) SURVEILLANCE POST OPERATOIRE

LES INCONVENIENTS DES PTH CHEZ LES SUJETS TRES JEUNES multiples révisions

LES TRAITEMENTS CHIRURGICAUX CONSERVATEURS Forage Ostéotomie La cimentoplastie Autogreffe de moelle osseuse Facteurs de croissance

AUTOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE

AUTOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE 1. ASPIRATION 2. CENTRIFUGATION 3. REINJECTION

Complications chroniques Nécroses osseuses Ulcères chroniques de jambe

GROSSESSE ET SYNDROME DREPANOCYTAIRE MAJEUR

GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE Augmentation de la morbidité maternelle Vasoocclusion (CVO,STA) Anémie Infections Décès maternel 1à 2% Augmentation de la morbidité foetale Hypotrophie, prématurité, MFIU CVO : crise vaso-occlusive osseuse STA : syndrome thoracique aigu MFIU : mort fœtale in utero

GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE Bilan avant et traitement des complications éventuelles (cholécystectomie, rétinopathie…), arrêt des médicaments tératogènes (DesféralR, HydreaR, DépakineR). Grossesse programmée et désirée… Détermination personnalisée des axes de surveillance (cœur, rein…), mise à jour dossier transfusionnel Information éclairée des risques Conseil génétique (analyse du conjoint et recours au DPN si risque et selon désir du couple) Suivi conjoint obstétricien-spécialiste de la drépanocytose avec échange régulier d’informations.

GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE Données générales  une épidémiologie « croissante »  un risque a priori équivalent entre les différentes formes génétiques...  l’absence de progrès majeur depuis 10 ans environ

ETAT DES LIEUX Exemple représentatif et dernière expérience publiée : la Guadeloupe

Quand transfuser ? ? Complications vaso-occlusives graves - Crise vaso-occlusive osseuse qui se prolonge - Syndrome thoracique grave, AVC, priapisme Anémie uniquement si mal tolérée Infection sévère Mise en jeu du pronostic vital  Grossesse  Pré-opératoire ?

Comment transfuser ? Echange transfusionnel (30 à 50 ml/kg) Taux d’hémoglobine voisin du taux d’hémoglobine à l’état basal Echange transfusionnel (30 à 50 ml/kg) Anémie Transfusion simple Sang phénotypé, Rh, Kell Ni trop, ni trop peu

Indications chez l’adulte des programmes transfusionnels >6 mois ATCD d’AVC ou vasculopathie cérébrale (idem enfant) CVO, STA avec refus,échec ou complication de l’HydreaR (exemple ulcère de jambe) insuffisance organique : cardiaque (HTAP,myocardiopathie,IVD…) respiratoire rénale,… greffe d’organe ( hépatique, rénale…) troubles psychiatriques sévères source de CVO répétées priapismes invalidants par leur répétition et résistant à l’étiléfrine

Modalités des échanges transfusionnels ECHANGE MANUEL Acte transfusionnel associant une saignée (sang total) et une transfusion . Il peut être réalisé sur une seule voie d’abord Il ne nécessite pas d’équipement sophistiqué Inconvénient majeur : l’hémochromatose secondaire ERYTHRAPHERESE Soustraction élective de globules rouges, compensée par des CGR à l’aide d’un séparateur de cellules Nécessité de 2 bonnes voies d’abord Possibilité de traiter des volumes sanguins importants sans risque d’hypovolémie. Permet de travailler à hématocrite constant et d’éviter l’hyperviscosité et l’hémosidérose

L’érythraphérèse Les avantages Les contraintes Isovolémie Prélèvement sélectif et rapide (60 à 90mn) Manipulation automatisée Bonne tolérance clinique Pas d’hyperviscosité ni de surcharge martiale (Hte constant) Les contraintes La qualité des abords veineux La disponibilité du séparateur de cellules Le coût HFDDJKFBIGNSDML.V? VSDSBR

ECHANGE MANUEL Saignée Transfusion

Traitements des formes graves Hydroxyurée Transfusions mensuelles Greffe de moelle Aucune étude randomisée Choix fonction de : relatifs consensus professionnels craintes réelles ou théoriques des effets secondaires Et des thérapeutiques disponibles !

SURVIE ET % Hb F (NEJM 1994)

HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE Information loyale: surveillance clinique et biologique, incertitudes sur les risques à long terme en particulier oncogène Chez l’adulte : Induction d’ulcère de jambe , azoospermie Cryopréservation de sperme systématiquement proposée Nécessité d’une contraception efficace -Adjuvants au traitement : folates, alcalinisation si acidose; graissage de la peau, prévention des ulcères de jambe; saignées si Hb élevée et/ou hémochromatose antérieure

HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE ADULTE (1) INDICATIONS RECONNUES - Crises (CVO) itératives> 3 hospitalisations/an - Syndrome thoracique aigu(STA) >2/an -Sevrage transfusionnel pour CVO ou STA INDICATIONS A CONSENSUS FORT -Priapisme invalidant - Insuffisance organique : coeur -poumon ,rein( HU+/- EPO) - Connectivite (PR, LEAD) associée - Patients >50 ans : manifestations cliniques d’intolérance (+/- EPO) idem enfant

HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE ADULTE (2) INDICATIONS DISCUTEES -Ulcère de jambe chronique -AVC hémorragique après embolisation d’anévrysme INDICATIONS PARTICULIERES -Patients SC avec CVO invalidantes ou STA (échec des saignées ou atteinte neuro-sensorielle sévère sans vasculopathie diffuse -Patients S Thal après splénectomie si CVO ou STA CONTRE-INDICATION : AVC ischémique avec vasculopathie diffuse

Hydréa chez l ’enfant au long cours

Hydroxyurée transfusion chronique GMO (<20a) Options thérapeutiques chez les patients souffrant de drépanocytose sévère Hydroxyurée transfusion chronique GMO (<20a) Efficace le + svt Efficace constante sur douleur guérison très probable sur STA Inefficacité I ou II non rare Surcharge en fer donneur ? Tolérance long terme ? Accès veineux ? mortalité ~ 10% Efficace > 90% des cas guérison Surcharge en fer donneur ? Accès veineux ? mortalité ~ 10% DOULEUR et STA AVC

HYDREA : CAUSES D’ ECHEC Mauvaise observance+++ (suspectée sur la non du VGM) Facteurs d’inefficacité biologique : carence en fer, anémie inflammatoire, insuffisance rénale. Perte secondaire d’efficacité: se voit surtout chez l’enfant sans explication claire; adapter dose au poids

Greffe de moelle et drépanocytose : critères d’éligibilité Walters, NEJM, 1996 < 16 a et donneur intrafamilial HLA compatible AVC STA à répétitions > 2 CVO/an plusieurs années ou priapisme récidivant IRM anormale et anomalies neuro-psycho Att.respiratoire ou rénale débutante Rétinopathie évoluée > 2 allo-anticorps Bernaudin : de plus, DTC ou angio-IRM pathologique Lésion ischémique à l’IRM et Hb < 7 gdl

GMO chez des enfants drépanocytaires en France (données de Fr GMO chez des enfants drépanocytaires en France (données de Fr. Bernaudin) 79 GMO 78 prises, 1 rejet 6 décès (GVH +++) (aucun décès sur les 40 dernières greffes)

Ethique médicale Diagnostic pré-implantatoire Diagnostic prénatal Greffes de CSH intra-familiales L’importance d’une information éclairée par les professionnels de santé : la décision revient aux parents

Les partenaires particuliers Psychologues : accès facilité, quels réseaux? École AES= instituteur référent,SAPAD… MDPH : contacts ++ évaluation de l’handicap, grille adaptée Assistantes sociales Kinésithérapie, Médecine scolaire,universitaire,du travail,C.douleur Soins d’ulcère Le patient au centre du projet de suivi et thérapeutique, adhésion au parcours de soins, patient « averti »

THALASSEMIES Les thalassémies sont dues à un déficit de synthèse des chaines a (a-thalassémies) ou des chaines ß (ß-thalassémies), et sont des affections autosomales recessives. 2 genes a (a1 and a2) sur le chr 16 et 1 gene ß sur le chr 11 Expression de a2 ~ 3x plus élevée que a1

ONTOGENESE DES HEMOGLOBINES Les a thalassémies s’expriment dès la vie foetale et les b après 3-4 mois post-natals

MUTATIONS ß THALASSEMIQUES

FREQUENCE DES  THALASSEMIES

En France En 2009 : 410 patients β thal recensés sur registre national Si programme transfusionnel et de transfusion correcte : espérance de vie peut atteindre 40 ans Plus de 100 ont bénéficié d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques

Olivieri, N. NEJM

PHYSIOPATHOLOGIE BIOLOGIQUE DE LA ß THALASSEMIE MAJEURE Déficit chaînes ß Excès de chaînes  Altérations cellulaires et membranaires Erythroblastes moelle osseuse Hémolyse périphérique Dysérythropoièse Transfusions Splénomégalie Anomalies Hyperabsorption squelettiques de fer (Ostéopénie, déformations) Hémochromatose secondaire

HISTOIRE NATURELLE THALASSEMIE MAJEURE En l’absence de traitement Décès <5ans (anémie, infections, cachexie) Transfusions épisodiques Survie 2ème décade de vie Transfusions agressives Décès à 20ans d ’hémochromatose cardiaque Transfusions agressives + chélation Espérance de vie (f) de la qualité de la chélation

THALASSEMIES INTERMEDIAIRES Expression très variable Transfusions occasionnelles (grossesse, infections, durant adolescence, si déformations) Complications : cirrhose, hépatite C,hémochromatose - Splénectomie souvent indiquée à l ’âge adulte - Prophylaxie thrombose ++ - EPO +/- Hydréa à discuter

HEMOCHROMATOSE Foie transaminases Cœur paramètres tardifs: Echographie (FE), IRM, SQUIDD Endocrinopathies : Hypothyroïdie Hypogonadisme Aménorrhée Hypoparathyroïdie Diabète ID

Evaluation de la surcharge en fer (1/2) Avantages Inconvénients Ferritinémie Examen biologique de routine Non invasif Peu onéreux Mesure indirecte de la surcharge en fer Résultats perturbés par de nombreux facteurs (inflammation…) Biopsie hépatique (1,2) Méthode de référence Quantitative, qualitative, spécifique et sensible Examen invasif, douloureux, source d’éventuelles complications Bilan biologique ->Ferritinémie: mesure de la ferritine plasmatique Valeurs normales (1) Homme : 20-250 ng/mL Femme : 15-150 ng/mL Enfant : 15-80 ng/mL Il existe une corrélation directe entre la concentration en ferritine dans le plasma et la ferritine stockée dans les tissus et notamment au niveau hépatique => ferritinémie reflète l’état du stock en fer dans l’organisme Manque de sensibilité avec ferritine : taux augmenté en cas d’infections, d’inflammation, fièvre,… Manque de spécificité = > il semble exister une corrélation avec le fer intra-hépatique, mais il n’y a pas encore bcp d’éléments pour affirmer la corrélation avec le fer intra-cardiaque. Le reste du bilan martial : fer sérique, le coefficient de saturation de la transferrine ( Valeur Positive Prédictive si > 55% d’HH), donne une première indication car leur spécificité est faible = > lien avec l’apparition de LPI  intérêt de la PBH La réalisation d’une PBH renseigne quantitativement et qualitativement sur la surcharge en fer intra-hépatique = la LIC (Liver Iron Concentration). Outre la mesure directe de la concentration intra-hépatique de fer (valeur normale : 7 à 43 µmol/g de foie sec soit 400 à 2400µg/g de foie sec), elle permet également d’avoir des renseignements sur la topographie des dépôts de fer et d’obtenir des données histologiques pour évaluer le degré de l’atteinte hépatique (fibrose, cirrhose). Cependant son utilisation est limitée par ses complications. Ce geste invasif et douloureux expose le patient à un risque hémorragique qui doit être pris en compte chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique avec thrombopénie et thrombopénie. L’analyse porte sur un seul prélèvement qui n’est pas toujours représentatif de l’ensemble du tissu hépatique. Cette variabilité est estimée à 10% quand l’atteinte hépatique n’est pas avancée, mais elle est plus importante en cas de fibrose ou de cirrhose où la distribution des dépôts de fer n’est pas uniforme. La PBH est un examen permettant d’évaluer plus spécifiquement la surcharge organique, mais elle est limitée au foie et n’est pas utilisable en routine = > intérêt de l’IRM Coefficient saturation de la transferrine / transferrine 1- Porter JB. Practical management of iron overload. Br J Haematol. 2001 Nov;115(2):239-52 2- Jensen PD. Evaluation of iron overload. Br J Haematol. 2004;124(6):697-711

Evaluation de la surcharge en fer (2/2) L’IRM Non invasive (1,2) Surcharge hépatique (1) : évaluation de tout le parenchyme hépatique Surcharge myocardique (2) : la seule méthode d’évaluation de la surcharge myocardique IRM : changer l’image par une image d’Olivier Ernst + référence de son article L’IRM permet d’analyser le foie dans son intégralité, elle peut facilement être réalisée en cours de traitement pour suivre les variations de concentration hépatique en fer. Donne également une évaluation précise de la quantité de fer intra-hépatique, corrélée aux résultats obtenus par PBH (la seule corrélation validée à ce jour). Cette technique non invasive permet également de détecter les surcharges en fer au niveau d’autres organes que le foie et en particulier l’hypophyse ou le cœur où les biopsies sont très délicates voire impossible. Validation en cours. Méthode offrant une bonne sensibilité et spécificité. L’inconvénient de cette méthode est qu’elle nécessite un étalonnage précis. Pour l’instant, seule la méthode de Tim Saint Pierre (Australien) est validée auprès de la FDA pour le foie. Une équipe anglaise a également développée une méthode pour le cœur (Pennel). En France, deux méthodes ont été développées en fonction du niveau de surcharge en fer : méthode de Gandon à Rennes pour le foie (pour les patients faiblement surchargés, méthode testée pour les patients présentant une hémochromatose primitive) et méthode d’Olivier Ernst à Lille (pour les patients fortement surchargés) pour le foie (cœur en cours de validation). 1- Gandon Y et al. Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI. Lancet 2004;363(9406):357-62 2- Mavrogeni SI et al. A comparison of magnetic resonance imaging and cardiac biopsy in the evaluation of heart iron overload in patients with beta-thalassemia major. Eur J Haematol 2005;75(3):241-7

Traitement Chélateur Traitement de référence - Déferoxamine (DFO): 40 à 50 mg/kg/j 5 à 6 jours par semaine en injection sous cutanée continue sur 8 à 12h - Pompe portable - Infuseur Le traitement est le même pour toute les surcharges en fer post transfusionnelles mais l’observance d’un tel traitement est particulièrement difficile chez les patients agés atteint de SMD. Hoffbrand AV. Lancet. 1979;1:947-949

TRAITEMENTS COMBINES OU ALTERNES DFO + DFP Desféral (2-3j) + Ferriprox (4j -5j /semaine) : utile dans les surcharges importantes ou mauvaise observance, EFFET SYNERGIQUE

Déférasirox (Exjade) Traitement chélateur qui devient le plus prescrit Effets secondaires fréquents : céphalées, insuffisance rénale, tr dig, éruption cutanée, augmentation des transa CI : IR Dose initiale à envisager : de 10 à 30 mg/kg/j selon surcharge en fer

HEPATITE C Prévalence >70 % chez patients > 25ans risque de cirrhose, hépatocarcinome IFN + ribavirine 40 % réponse Ribavirine consommation culots de 30 % Moindre surcharge favorise meilleure réponse

Greffes de CSH Envisageable à partir de l’âge de 2 ans Greffes HLA-identiques intra-familiales Ou Greffes phéno-identiques, à partir de donneurs non apparentés: survie moins bonne

THERAPIE GENIQUE Démarrage ? Autogreffe de cellules manipulées après conditionnement Busuflex Souris thalassémique ou drépanocytaire, expression durable dans 20 % cellules du transgène (super HbA)