LES LYMPHOMES LE MYELOME Docteur CREIDY Rita Hématologie, Bicêtre

Précurseurs hématopoïétiques différenciation et maturation Lignée lymphocytaire Précurseurs hématopoïétiques différenciation et maturation → lymphocyte mature et fonctionnel Lignées lymphocytaire T, B (comprenant les plasmocytes)

LNH / Epidémiologie Les plus fréquentes des hémopathies malignes (7/100 000 habitants/an). Fréquence : Homme 60%, Femme 40% Plus fréquents chez le sujet âgé avec une médiane d'âge de 60 ans Parmi les affections cancéreuses les plus fréquentes de l'enfant, l'adolescent et l'adulte jeune Situations pathologiques prédisposant à l'apparition d'un LMNH : maladies autoimmunes immunosuppression acquise ou non

LNH / Circonstances de découverte Manifestations tumorales variées : - adénopathies ou localisations extra-ganglionnaires, - formes apparemment localisée ou disséminée

LNH / Diagnostic - Organiser le prélèvement chirurgical : - Fixation : Histologie, Immunohistochimie ; - Congélation : biologie moléculaire, cytogénétique - Histologie / anatomo-pathologie : a) Architecture totalement remaniée, structure diffuse ou folliculaire b) Identification des cellules lymphoïdes : Marqueurs immunologiques - Affirmer la monoclonalité des cellules lymphoïdes - Rechercher des anomalies cytogénétiques

LNH Bilan préthérapeutique - Bilan d'extension : Performance status 0 - Absence de symptôme 1 - Symptômes mais activité ambulatoire normale 2 - Sujet alité < 50% de la journée 3 - Sujet alité > 50% de la journée 4 - Sujet alité en permanence, aide pour les gestes quotidiens

LNH Traitement / Evolution Traitements : Polychimiothérapie dont l'intensité et la spécificité dépend du type de la tumeur et de l'âge du malade. Renforcement thérapeutique à une autogreffe de moelle Traitements complémentaires : - Radiothérapie locorégionale sur les sites initiaux - Prophylaxie neuroméningée - Anticorps monoclonaux Evolution : - LNH de forte malignité du sujet jeune = guérison pour 2/3 des malades. - LNH de faible malignité, quelque soit l'âge, guérissent difficilement même s'ils ont une survie médiane de plusieurs années. - LNH de forte malignité du sujet âgé = plus mauvais pronostic

Lymphome Hodgkinien Tumeur maligne du tissu lymphoïde B

Maladie de Hodgkin / généralités * Originale par : - Les cellules malignes lymphoïdes : cellules de Sternberg - L'environnement autour de ces cellules malignes : Lymphocytes T activés et réactifs, granulome (polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, histiocytes, plasmocytes...) et fibrose * Exemplaire par : - Evolutivité clinique limitée longtemps aux grands axes ganglionnaires et à la rate - Sa survenue, le plus souvent chez l'adulte jeune de 20 à 40 ans - Sa sensibilité remarquable aux traitements chimioradiothérapiques permettant le plus souvent la guérison avec des agressions thérapeutiques modérées

Maladie de Hodgkin / Circonstances de découverte 1 - Adénopathies superficielles : 80 % au moment du diagnostic. Généralement cervical médian ou sus-claviculaire Toute adénopathie isolée, non expliquée, doit être prélevée 2 - Adénopathies médiastinales isolées (10-15% des cas) : Souvent découverte radiologique systématique. Prélèvement par médiastinoscopie, plus rarement par thoracotomie 3 - Des Signes généraux : - d'une fièvre isolée, prolongée - de sueurs profuses souvent nocturnes - d'un amaigrissement - d'un prurit sans lésion dermatologique Au plan biologique, syndrome inflammatoire marqué, hyperleucocytose avec polynucléose neutrophile et éosinophile

MDH / diagnostic Cytoponction : aspect évocateur = orientation lymphocytaire, peu de cellules de Sternberg Organiser le prélèvement chirurgical (Etude histologique, Bloc congelé)

MDH / préthérapeutique Bilan d'extension : - Mesure des adénopathies superficielles, hépatomégalie, splénomégalie ; - Adénopathies médiastinales : radiographies du thorax, scanner ; - Adénopathies sous-diaphragmatiques : scanner et échographie - Atteinte moelle osseuse : biopsie médullaire et non myélogramme - Atteinte ORL ( Cavum)

MDH : traitement

MDH / évolution - Globalement : 95% de rémission complète - 85% de guérison - Si aucun facteur de mauvais pronostic (2/3 des malades au diagnostic) > 95 % de guérison Toxicité et séquelles - Hématologique : pancytopénie - Toxicité spécifique de chaque drogue (cardiaque, digestive, neurologique) - Problèmes sexuels et obstétricaux : . Femmes : aménorrhée, stérilité surtout par radiothérapie : réduction des champs ou transposition des ovaires au cours de la laparotomie . Hommes : stérilité par chimiothérapie (M.O.P.P.) : spermogramme et cryoconservation de sperme avant le traitement -Problèmes socioprofessionnels : potentiellement importants chez le sujet jeune : dépendance médicale, divorce, retard scolaire, perte du travail, difficultés d'embauche, assurances (législation encore inadaptée). - Cancérogénèse - Leucémogénèse

LLC Leucémie lymphoïde chronique : expansion clonale de lymphocytes matures B

LLC / généralités Ils expriment la même immunoglobuline de surface (même chaîne lourde et même chaîne légère) ce qui définit leur clonalité Le plus souvent normaux morphologiquement mais anormaux au plan fonctionnel. Epidémiologie Sujet âgé : exceptionnelle avant 40 ans ; Pic de fréquence entre 50 et 70 ans Leucémie ayant la plus grande incidence après 55 ans Circonstances de découverte Hémogramme fait à titre systématique (cas le plus fréquent) ; Apparition d'adénopathies Découverte d'une splénomégalie, plus rarement d'une hépatomégalie

LLC / bilan préthérapeutique Examens biologiques à visée diagnostique Hémogramme, frottis : Hyperlymphocytose, monomorphe Anémie,thrombopénie, neutropénie. - Phénotypage des lymphocytes sanguins : (marqueurs du niveau de différenciation). Témoins de l'infiltration lymphocytaire : - Echographie sous-diaphragmatique, clichés du médiastin - Hyperuricémie Témoins des désordres immunitaires : - Electrophorèse des protéines sériques ; immunoélectrophorèse Hypogammaglobulinémie très fréquente, Dysglobulinémie monoclonale - Test de coombs Le caryotype : trisomie 12 ou des anomalies complexes = facteurs de mauvais pronostic

LLC / pronostic Les complications * Infectieuses : hypogammaglobulinémie, l'altération de l'immunité à médiation cellulaire, la neutropénie *Liées à une cytopénie : - Anémie, (hémolyse par mécanisme autoimmun, insuffisance médullaire), - Thrombopénie (insuffisance médullaire, destruction périphérique d'origine immune ou séquestration splénique) * Evolution lymphomateuse Syndrome de RICHTER : lymphome à grandes cellules Classication de BINET Stade A : moins de 3 aires ganglionnaires médullaire atteintes Stade B : plus de 3 aires ganglionnaires Stade C : anémie (Hb < 100 g/l) et/ou thrombopénie (plaquettes < 100 G/l) Stade A : survie comparable à celle d'une population témoin saine Stades C survie en moyenne de 5 ans

LLC / traitement Abstention thérapeutique si stade A. Si stade B ou C : Chlorambucil (CHLORAMINOPHENE*) : en cures discontinues ou en continu. Fludarabine, polychimiothérapie de type CHOP (ONCOVIN*, ENDOXAN*, ADRIAMYCINE*, PREDNISONE), parfois autogreffe Anticorps monoclonaux Traitement des complications : - Gammaglobulines

Myélome : Définition Prolifération maligne de plasmocytes dans la moelle osseuse 2 des 3 critères suivants : Plasmocytose médullaire anormale qualitative ou quantitative : > 10 % Composant monoclonal sanguin ou urinaire Lésions osseuses ostéolytiques

Myélome : Généralités Epidémiologie 1 à 2 % des cancers Incidence en augmentation Pas de facteurs d’environnement 2/3 des cas après 60 ans Médiane de survie en augmentation : 4 à 5 ans Chimiothérapie intensive et Autogreffe avant 60 ans Meilleur traitement des infections Bisphosphonates

Le composant monoclonal Electrophorèse des protéines sériques  pic monoclonal Immunofixation pour confirmer la clonalité et préciser l’isotype des chaînes lourdes et légères Présence de chaînes légères libres k ou l dans les urines dans 30% des cas

EP des protéines normale Albumine : 40 g/l a1 glo : 3g/l a2 glo : 6g/l b glo : 9g/l g glo : 12g/l

Pic MC dans les Ig

Les lésions osseuses La principale cause de morbidité dans le myélome : 80 % des malades Lésions ostéolytiques Clinique : Douleurs, Fractures, Hypercalcémie Origine : Hyperrésortion osseuse au contact des plasmocytes tumoraux

L'IRM dans le myélome Indications : Suspiscion de compression médullaire ou de la queue de cheval Plasmocytome solitaire Myélome de stade I Avant radiothérapie rachidienne

Modes de révélation Douleur osseuse ou fracture ou tassement Découverte systématique d’une VS accélérée Complication

Les complications Compression neurologique Tassement vertébral Compression médullaire Syndrome de la queue de cheval Hypercalcémie Polydypsie Troubles digestifs Troubles neurologiques Troubles de conduction  Urgence thérapeutique

Les complications L’insuffisance rénale La tubulopathie myélomateuse par précipitation de chaines légères II à l’hpercalcémie II à une glomérulopathie: amylose ou Randall Protéinurie faite d’albumine L’anémie et l’insuffisance médullaire Par envahissement

Les complications Les infections Principale cause de mortalité dans le myélome Pneumocoque ++ Infections liées au déficit de l’immunité humorale

Les complications liées au pic MC Hyperviscosité Fausses anémies par hémodilution Dépôts : Amylose Maladie de Randall Cryoglobulinémie monoclonale

Les facteurs pronostiques L’âge La masse tumorale Critères de Durie et Salmon b2-microglubuline sérique L’insuffisance rénale Les anomalies caryotypiques Délétion 13 ou 17 péjorative T(4, 14) péjorative T(11, 14) favorable

Les principes du traitement Maladie curable exceptionnellement : Plasmocytome solitaire Chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie Myélome de stade 1 sans lésion osseuse  pas de traitement Dans les autres cas: Objectif = rémission et non guérison Périodes de ttt et périodes sans ttt Souvent 3 à 4 lignes de ttt Survie médiane: 4 à 5 ans  le myélome devient une maladie chronique

La chimiothérapie initiale La base du traitement Sujet > 65 ans Association Melphalan / Prednisone Sujet < 65 ans Chimiothérapie intensive puis autogreffe de cellules souches périphériques Allongement du temps de rémission Mais rechute quasi-inéluctable

L’allogreffe de moelle Sujet < 55 ans avec facteurs de mauvais pronostic Donneur familial ou de fichier HLA compatible Peut-être l’une des seules chances de guérison Effet « greffe versus myélome » Mais: Toxicité forte: mortalité: 20 à 30%

Les traitements de 2ème ligne Dexaméthasone seule à forte dose Pas de toxicité médullaire Toxicité infectieuse Chimio de type VAD ou AD Toxicité cardiaque de l’adriamycine Thalidomide 40% de réponses dans des formes résistantes à tout Toxicité neurologique périphérique Velcade Inhibiteur du protéasome

Les traitements adjuvants Erythropoiétine Effet net sur l’anémie Nécessité quelque fois de grosses doses Les Bisphosphonates IV : Pamidronate (Aredia) Zoledronate (Zometa) Po : Clodronate (Clastoban) Diminuent de 50% l’appartion de nouvelles lésions osseuses Traitement aigu de l’hypercalcémie Améliorent la survie chez les malades en rechute

Tassement vertébral sans compression neurologique Antalgiques : Morphine Chimiothérapie +++ Si pas d’efficacité antalgique de 1 à 2 cures de chimio : IRM Cimentoplastie ou kyphoplastie si pas d’épidurite Radiothérapie Chirurgie de fixation que si instabilité

Le traitement de la tubulopathie myélomateuse Préventif ++ Eviter l’hypo-perfusion rénale AINS Diurétiques Déshydratation Eviter les médic néphrotoxiques Aminosides Iode: CI dans le myélome ++ Curatif Hydratation, alcalinisation de surines Chimiothérapie Quelquefois dialyse indispensable