Contourner la résistance aux inhibiteurs de BRAF Association BRAFi-MEKi RTK RAS NRASQS1 RAF BRAFV600E Inhibiteur BRAF CRAF MEK Inhibiteur MEK COT ERK Prolifération cellulaire Activité oncogenique EADO 2014 – D'après A. Ribas et al., session plénière II, actualisée

Contourner les résistances aux inhibiteurs de BRAF Ciblage de la voie PI3K- AKT Mécanisme de résistance indépendant de la voie MAPK RTK BRAFV600E Inhibiteur PI3K RAS MEK ERK Inhibiteur AKT Prolifération cellulaire Activité oncogénique activity Voie dépendante de MAPK Voie indépendante de MAPK PI3K AKT Essais cliniques associant des inhibiteurs de cette voie PI3K/AKT et des inhibiteurs de BRAF l EADO 2014 – D'après A. Ribas et al., session plénière II, actualisée

BRIM 7 : taux de meilleure réponse objective (RECIST 1.1) Patients naïfs de traitement 720 mg Vém + 60 mg cobi 21/7 (n = 14) 960 mg Vém + 60 mg cobi 21/7 (n = 39) 720 mg Vém + 60 mg cobi 28/0 (n = 1) 960 mg Vém + 60 mg cobi 28/0 (n = 4) 720 mg Vém + 100 mg cobi14/14 (n = 2) 960 mg Vém + 80 mg cobi 14/14 (n = 3) Données individuelles des patients traités par vémurafénib-cobimétinib Variation de la taille des lésions (%) 100 50 - 50 - 100 - 30 Taux de RO confirmée - RECIST 1.1 (n = 63) Réponses objectives 55 (87,3 %) Réponses complètes 6 (9,5 %) Réponses partielles 49 (77,8 %) Stabilité Progression 2 (3,2 %) EADO 2014 – D'après A. Ribas et al., session plénière II, actualisée

BRIM 7 : survie sans progression Patients déjà traités par vémurafénib Patients naïfs (inh. BRAFi) 100 80 60 40 20 Survie (%) Mois 1 5 9 13 17 21 25 Progression sous vémurafénib (n = 66) Nombre de patients à risque Progression sous Vémurafénib 64 26 15 10 5 4 2 1 1 1 1 1 100 80 60 40 20 Survie (%) Mois 1 5 9 13 17 21 25 BRAFi-naïfs (n = 63) Nombre de patients à risque Naïfs de BRAFi 63 59 54 44 39 29 21 13 5 1 1 Patients déjà traités par vémurafénib (n = 66) naïfs de BRAFi (n = 63) Événements 58 (87,9 %) 33 (52,4 %) SSP médiane (mois) 2,8 13,7 IC95 2,6-3,4 10,1-17,5 EADO 2014 – D'après A. Ribas et al., session plénière II, actualisée

Patients naïfs (inh. BRAFi) En progression sous vémurafénib BRIM 7 : survie globale Patients déjà traités par vémurafénib Patients naïfs (inh. BRAFi) 100 80 60 40 20 Survie globale Mois 1 5 9 13 17 21 25 Progression sous vémurafénib (n = 66) Nombre de patients à risque 66 49 37 37 21 18 15 11 7 6 4 2 1 100 80 60 40 20 Survie globale Mois 1 5 9 13 17 21 25 BRAFi-naïfs (n = 63) Nombre de patients à risque 63 62 60 56 48 39 29 19 10 4 2 1 En progression sous vémurafénib (n = 66) naïfs de BRAFi (n = 63) Nombre de décès 45 12 Survie globale médiane 8,3 mois Non atteinte IC95 5,95-10,87 Non évalué Taux de survie globale à 1 an 32 % 83 % 19-45 73-93 EADO 2014 – D'après A. Ribas et al., session plénière II, actualisée

BRIM 7 : profil de tolérance de l’association vémurafénib- cobimétinib Patients déjà traités par vémurafénib (n = 66) Patients naïfs (inh. BRAFi) (n = 63) Grade ≥ 3 Tous Grades Rash non-acnéiforme 1 (2 %) 22 (33 %) 9 (14 %) 55 (87 %) Diarrhée 2 (3 %) 31 (47 %) 5 (8 %) 52 (83 %) Fatigue 18 (27 %) 6 (10 %) 44 (70 %) Photosensibilité 10 (15 %) 42 (67 %) Nausées 36 (57 %) Élévation des enz. hépatiques 4 (6 %) 12 (19 %) Arthralgies 8 (12 %) 7 (11 %) 30 (48 %) Élévation des CPK 27 (43 %) Fièvre 11 (17 %) Vomissements 13 (20 %) Œdèmes périphériques 26 (41 %) Rash acnéiforme 9 (13,6 %) 23 (37 %) Anémie 20 (32 %) Événements indésirables spécifiques Carcinome épidermoïde/ kératoacanthome cutané Décollement rétinien Cardiomyopathie 1 EADO 2014 – D'après A. Ribas et al., session II, actualisée