Maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et Cancer (Kc) Philippe Debourdeau Institut Sainte Catherine Groupe Francophone Thrombose Cancer

Généralites MTEV = TVP + EP → patients  Kc + Fr surajouté TVKTC → patient + Kc + cathéter Tumeurs et hémopathies solides Recommandations = très bonne qualité Application = mauvaise (préventif et curatif)

Les acquis 10 % de MTEV symptomatique au cours Kc 20% de la MTEV associée Kc Kc 4ème Fr de MTEV après Xie, trauma, hospit Fréquence MTEV ↑ au cours Kc sur 5 ans EP fortuite = même Pic EP symptomatique

Les acquis Récidive et hémorragie x 2 à 3 HBPM > AVK curatif 3 à 6 mois Facteur pronostique indépendant de mortalité MTEV 2ème cause mortalité au cours du Kc Cout = + 30000 $

Les incertitudes Nombreux Fr de risque mais poids respectif ? Curatif > 6 mois Score de risque Thrombus résiduel Place des différents anticoagulants

Les incertitudes Prophylaxie ambulatoire Place des NACO Adaptée pathologie Adaptée biologie Score de risque Place des NACO

Après 6 mois thrombus résiduel ? DACUS Etude randomisée ouverte Napolitano M, J Clin Oncol. 2014;32(32):3607-12.

Etude DACUS TVR+ AC+ n = 109 AC - n = 123 TVR - AC – n = 105 p MTEV 18 (15%) 27 (21%) 3 (3%) < 0,01 Hgie majeure 7 (5,8%) 2 (1,6%) 2 (1,9%) NS Hgie mineure 9 (7,6%) 8 (6,5%) 5 (4,8%0 Napolitano M, J Clin Oncol. 2014;32(32):3607-12.

Limites et force de DACUS ECD opérateur dépendant Def TR < 40% En dehors Kc TVR sur plusieurs années Une seule étude Idem pour diagnostic TVP TR = 0 ? TVR – facteur bon pronostic MTEV Etudes population générale Napolitano M, J Clin Oncol. 2014;32(32):3607-12.

Le score d'Ottawa Bas risque 2,4% Risque intermediaire 8,8% Haut risque 15,9% den Exter P, J Thromb Haemost. 2013;11(5):998-1000.

Limites du score d'Ottawa Première validation LITE, CLOT, ONCENOX, CANTHANOX Myélome et pancréas non individualisés et pas Fr de récidive Population très sélectionnée Une seule étude de confirmation

Ottawa vs. TVR Population bas risque avec 2-3% récidive 6 mois HBPM, > 6 mois = HBPM si possible Etude SELECT-D rivaroxaban vs. Daltéparine 6 mois puis poursuite si TVR + et arrêt TVR – Etude PREDICARE : validation score Ottawa sous tinzaparine HEGP

Éléments de décisions au delà de 6 mois

La prophylaxie Pt hospitalisé + pathologie aigüe  prophylaxie HBPM, HNF, fondaparinux Chirurgie Kc = HBPM, HNF, fondaparinux Chirurgie lourde Kc = HBPM x 4 semaines si pas de Fr risque Hgie Pt ambulatoire + CT  score de risque ou par pathologie Farge D, J Thromb Haemost. 2013 Jan;11(1):56-70.

Prophylaxie ambulatoire [Grade 1B] Chez les patients traités par chimiothérapie, la prophylaxie systématique n’est pas recommandée. Une prophylaxie primaire pharmacologique peut être indiquée chez les patients avec un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique ayant un faible risque de saignement. [Grade 2B] Une prophylaxie primaire pharmacologique peut être indiquée chez les patients avec un cancer du poumon localement avancé ou métastatique ayant un faible risque de saignement. [Grade 2C] Chez les patients traités par IMiDs + stéroides et/ou chimiothérapie (doxorubicine), la prophylaxie de la MTEV est recommandée : AVK à faible doses ou doses thérapeutiques, HBPM à la dose prophylactique et aspirine à faible dose ont montré une efficacité similaire. Farge D, J Thromb Haemost. 2013 Jan;11(1):56-70.

Q2. Outpatient Prophylaxis 2.1 Routine pharmacologic thromboprophylaxis is not recommended in cancer outpatients. 2.2 Based on limited RCT data, clinicians may consider LMWH prophylaxis on a case-by-case basis in highly selected outpatients with solid tumors receiving chemotherapy. Consideration of such therapy should be accompanied by a discussion with the patient about the uncertainty concerning benefits and harms, as well as dose and duration of prophylaxis in this setting. 2.3 Patients with multiple myeloma receiving thalidomide- or lenalidomide-based regimens with chemotherapy and/or dexamethasone should receive pharmacologic thromboprophylaxis with either aspirin or LMWH for lower-risk patients and LMWH for higher-risk patients.

Score de risque MTEV Kc Score de Khorana : risque de MTEV cancer estomac ou pancréas = 2 pts lymphome, poumon, vessie, testicule, gynécologique pelvien = 1 pt plaquettes > 350 G/L = 1 pt Hb < 100 g/L ou EPO = 1 pt GB > 11 G/L = 1 pt IMC > 35 = 1 pt risque faible (score = 0)  0,3 % et 0,8 % de MTEV risque modéré (score = 1 ou 2 )  1,8 % à 2 % de MTEV risque élevé (score > 2)  6,7% à 7,1 % de MTEV Scores hémorragiques : HEMORR2HAGES, HAS BLED, ATRIA  validé FA Score RIETE contient Kc et issu série MTEV Aucun score MTEV Kc et aucun score HBPM Prédiction pour FA et MTEV = jugement clinique Khorana A, Blood. 2008 May 15;111(10):4902-7.

Vers une prophylaxie individualisée ? Tr pancréas, ovaire, estomac, CCR, KBP non CPC localement avancé ou M+ Chimiothérapie « palliative » MP TF+ cytométrie de flux Cut-off > 3,5 104 MP/mL Zwickze J, Br J Haematol. 2013 Feb;160(4):530-7

Etude microtech Zwickze J, Br J Haematol. 2013 Feb;160(4):530-7

Etude microtech MP  HBPM – MP  HBPM – MP  HBPM + MTEV = 27% Zwickze J, Br J Haematol. 2013 Feb;160(4):530-7

Les autres préventions non conventionnelles ASPIRE : 100 mg aspirine ou placebo prévention II MTEV idiopathique 4,8% vs. 6,5% mais 2% Kc Deux études myélome  aspirine = HBPM JUPITER : prévention primaire rosuvastatine 20 mg vs placebo, CRP  ETV - ETA – HR = 0,52 sous groupe Kc, hospit Xie, trauma action par la baisse des MP ? Brighton A, N Engl J Med 2012;367:1979-87, Palumbo A, J Clin Oncol 2011; 10: 29. Larocca A, Blood. 2012 Jan 26;119(4):933-9; Ridker M, N Engl J Med 2008;359:2195-207

Molécules disponibles Patients hospitalisé Chirurgie 7-10 j 4 semaines Chimio ambulatoire Enoxaparine LOVENOX® AMM 1 étude > 0 2 études > 0 Daltéparine FRAGMINE® Tinzaparine INNOHEP® 1 étude < 0 Nardroparine FRAXIPARINE® Fondaparinux ARIXTRA®

Les nouveaux anticoagulants oraux NACO ELIQUIS® XARELTO® PRADAXA® NC AMM TVP et EP

Étude phase II apixaban Kc ou hémopathie solide traité par CT 1ère ou 2nde ligne Pas d’ATCD MTEV Critère principal = Hgie Étude biomarqueurs FT1, FT 2, TAT, D-Dimères Levine M, J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):807-14

Étude phase II apixaban Baisse FT1 et FT2 : sous apixaban et pas sous placebo proportionnelle dose apixaban Pas d’influence sur TAT et D-Dimères Dose Kc = 10 mg apixaban ? Levine M, J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):807-14

Les études NACO MTEV population générale Design Comparateur Traitement AMPLIFY Double aveugle Héparine + AVK Apixaban 10 mg 2/j x 7 j puis 5 mg 2/j EINSTEIN DVT EINSTEIN PE Ouverte Rivaroxaban 15 mg 2/j x 3 S puis 20 mg /j RECOVER I et II Dabigatran 150 mg 2/j HOKUSAI Edoxaban 60 mg/ j ou 30 mg/j

Méta analyse NACO A : récidive MTEV B : Hgie majeure et cliniquement significative van der Hulle T, J Thromb Haemost. 2014;12(7):1116-20

Méta analyse NACO A : récidive MTEV B : Hgie majeure

Les limites des NACO Pas de monitoring  activité anti Xa +/- Pas d’antidote  en cours de développement Pas de phase III spécifique Kc Insuffisance rénale  CI ClCr < 30 ml/mn Nombreuses interactions médicamenteuses

Interactions NACO P-gp

Interactions NACO P-gp

Interactions NACO CYT3A4 Inhibiteurs Inducteurs Jus de pamplemousse CV : amiodarone diltiazem, vérapamil Antimycosiques : kétoconazole, itraconazole voriconazole, posaconazole fluconazole, miconazole Antiviraux : ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir, atazanavir ATB : érythromycine, clarithromycine, josamycine telithromycine Alcool (en prise chronique) Tabac Millepertuis Anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne Anti infectieux : rifampicine rifabutine éfavirenz névirapine griséofulvine Ne concerne pas le dabigatran PRADAXA®