INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES ANTIBIOTHERAPIE DES INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES F.GOUIN HOPITAL LA TIMONE MARSEILLE

Cette conférence de consensus fait l'objet d'un numéro spécial des Annales Françaises d'Anesthésie-Réanimation 2001;20 supplément 2.

INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES Notions générales Microbiologie Analyses des grandes séries Propositions pratiques Cas particuliers

PRONOSTIC DES PERITONITES Précocité et qualité du geste chirurgical Type de péritonite Terrain de survenue Qualité de la réanimation Type d ’antibiothérapie

INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES PRONOSTIC * Précocité et qualité du traitement chirurgical - délai avant l’intervention - constatations per-opératoires - possibilités chirurgicales : qualité du nettoyage de la cavité péritonéale et du traitement de la cause aucune évaluation dans la littérature * Opinion du chirurgien

PRONOSTIC TYPES DE PERITONITES * Péritonites secondaires * Péritonites tertiaires ou post-opératoires * Péritonites nosocomiales non post-opératoires * Péritonites primitives * Péritonites spontanées du cirrhotique * Péritonites des dialyses péritonéales ambulatoires

PRONOSTIC : TERRAIN, SCORE DE GRAVITE Ann Surg 1990;212:581-91. Solomkin et coll Results of a multicenter trial comparing imipenem/cilastatin to tobramycin/clindamycin for intra-abdominal infections. Etude prospective Imipénème / Tobramycine + Clindamycine 290 patients , 162 évaluables Etude du pronostic en fonction : des scores APACHE II des traitements

PRONOSTIC : SCORE DE GRAVITE SOLOMKIN et coll , Ann Surg 1990

PRONOSTIC : ANTIBIOTHERAPIE MOSDELL et coll Antibiotic treatment for surgical peritonitis. Ann Surg. 1991;214:543-9. Etude rétrospective de 480 péritonites Résultats en fonction du traitement antibiotique initial *

PRONOSTIC : ANTIBIOTHERAPIE Montravers et coll Emergence of antibiotic-resistant bacteria in cases of peritonitis after intraabdominal surgery affects the efficacy of empirical antimicrobial therapy. Clin Infect Dis. 1996;23:486-94. 100 péritonites post-opératoires Mortalité globale : 39 % Mortalité R R p Choc 3,6 0,01 APACHE > 21 2,3 0,05 Age > 62 1,9 0,004 Trt ATB inadequat 1,6 0,009

PERITONITES POST-OPERATOIRES RESULTATS SELON LE TRT ATB Montravers et coll, CID , 1996

INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES Notions générales Microbiologie Analyses des grandes séries Propositions pratiques Cas particuliers

BACTERIOLOGIE DES PERITONITES * Flore polymicrobienne le plus souvent - BGN du groupe des Entérobactéries : E.Coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp - Bactéries anaérobies : Bactéroïdes fragilis - Cocci gram + : streptocoques, entérocoques * Synergie entérobactéries - anaérobies * Entérocoques : rôle discuté * Modifications de sensibilité liées: aux antibiothérapies antérieures à l ’hospitalisation

BACTERIOLOGIE DES PERITONITES Flore polymicrobienne le plus souvent * Ann Surg 2003; 237:235–245 Ertapenem / Piperac- Tazob : 335 / 396 = 84.6% * Ann Surg 2004; 239: 409 - 416 péritonites communautaires : 367 / 563 = 65 % péritonites nosocomiales : 132 / 193 = 68 %

Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50: 569–576 Evaluation of antimicrobial therapy management of 120 consecutive patients with secondary peritonitis Albert Sotto, Jean Yves Lefrant, Pascale Fabbro-Peray, Laurent Muller, Jérôme Tafuri, Francis Navarro, Michel Prudhomme and Jean Emmanuel de La Coussaye

BACTERIOLOGIE DES PERITONITES * Péritonites communautaires : flore habituelle , sensible aux antibiotiques * Péritonites post-opératoires : flore modifiée , résistante aux antibiotiques présence de bactéries inhabituelles Pseudomonas aéruginosa présence de levures

antibiothérapie antérieure Bactéries résistantes Levures Pseudomonas aéruginosa Bactéries résistantes aux ATB utilisés

INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES Notions générales Microbiologie Analyses des grandes séries Propositions pratiques Cas particuliers

PERITONITES PEU SEVERES SPECTRE ETROIT OU LARGE ? Nombreuses études ne montrant aucune différence dans les résultats en fonction du traitement antibiotique

PERITONITES PEU SEVERES SPECTRE ETROIT OU LARGE ? Etude prospective, randomisée, double insu Cefoxitine ( 2 g / 6 h ) : 109 patients, 80 évaluables Imipénème ( 500 mg / 6 h ) : 104 patients, 74 évaluables CEFOXITINE IMIPENEME APACHE II 7,7 ± 4,4 8,9 ± 5,3 ECHECS 16,2 % 12,2 % DECES 2,7 % 2,5 % Christou et coll , Arch Surg 1996

PERITONITES PEU SEVERES IMIPENEME / CEFUROXIME + METRONIDAZOLE Etude prospective, randomisée,ouverte 515 patients, 306 évaluables APACHE II < 10 : 81 et 82 % des cas Angeras et coll , Scand J Infect Dis , 1996

PERITONITES PEU SEVERES IMIPENEME / CEFUROXIME + METRONIDAZOLE Angeras et coll , Scand J Infect Dis , 1996

PERITONITES PEU SEVERES MEROPENEME / CEFOTAX + METRO Etude prospective, randomisée,ouverte 160 patients APACHE II < 10 : 81 et 88 % des cas Huizinga et coll , JAC , 1995

MEROPENEME / CEFOTAX + METRO

SPECTRE ETROIT OU LARGE ? PERITONITES SEVERES SPECTRE ETROIT OU LARGE ? Plusieurs études démontrant une supériorité des traitements antibiotiques à large spectre : Carbapénèmes Pipéracilline + Tazobactame

INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES IMIPENEME / CLINDA + TOBRA Etude prospective Imipénème 500 mg / 6 H Clinda 600 mg / 6 H + Tobra (Pics > 6, Res: 1-2 ) 290 patients , 162 évaluables Etude du pronostic en fonction des scores APACHE II des traitements SOLOMKIN et coll , Ann Surg 1990

PRONOSTIC SOLOMKIN et coll , Ann Surg 1990

INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES MEROPENEME / CEFOTA + METRO Etude prospective, randomisée, ouverte 81 patients p = 0,008 Kempf et coll , Infection , 1996

PERITONITES POST-OPERATOIRES RESULTATS SELON LE TRT ATB Montravers et coll, CID , 1996

PERITONITES POST- OPERATOIRES % DE TRT INADEQUATS TRT INADEQ ( %) MONOTH 5 / 5 100 BITHERAPIE 38 / 68 56 TRITHERAPIE 9 /27 33 ASSOC IMIPENEME 3 / 12 25 AUTRES ASSOC 44 / 83 53 Montravers et coll, CID , 1996

ANNALS OF SURGERY 2003;237: 235–245 Ertapenem Versus Piperacillin/Tazobactam in the Treatment of Complicated Intraabdominal Infections Results of a Double-Blind, Randomized Comparative Phase III Trial Joseph S. Solomkin, MD,* Albert E. Yellin, MD,† Ori D. Rotstein, MD,‡ Nicolas V. Christou, MD,§ E. Patchen Dellinger, MD,¶ Jose M. Tellado, MD, Osvaldo Malafaia, MD, Alvaro Fernandez, MD,# Kyuran A. Choe, MD,* Alexandra Carides, PhD,**Vilas Satishchandran, MS,** Hedy Teppler, MD,** and the Protocol 017 Study Group

ASSOCIATION D'UN AMINOSIDE * Traitements avec des bétalactamines inactives ou d ’activité intermédiaires sur E Coli * Infections trés sévères * Persistance en fin d'intervention d'un inoculum élevé * Risque de présence de BMR * Utilité discutée lorsque l ’antibiothérapie est avec une BL à spectre large

Péritonites généralisées Piperacilline + Tazobactame : 4 g x 4 / j ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2000; 44 : 2028–2033 Monotherapy with a Broad-Spectrum Beta-Lactam Is as Effective as Its Combination with an Aminoglycoside in Treatment of Severe Generalized Peritonitis: a Multicenter Randomized Controlled Trial H. DUPONT, C. CARBON AND J. CARLET Etude multicentrique Péritonites généralisées Piperacilline + Tazobactame : 4 g x 4 / j versus + Amikacine : 7,5 mg .kg x 2 / j

PIPERACILLINE + TAZOBACTAME ASSOCIATION D ’UN AMINOSIDE ? PT PT + A Nb 99 105 SAPS 2 30 + 11 31 + 11 P Com 53 % 60 % P PO 36 % 31 % P Nosoc 11 % 9 % Dupont et coll , A A C 2000 ; 44 : 2028-33

PIPERACILLINE + TAZOBACTAME ASSOCIATION D ’UN AMINOSIDE ? Aucune différence entre les 2 traitements, même en ajustant sur le score de gravité et sur le type de péritonite Dupont et coll , A A C 2000 ; 44 : 2028-33

INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES Notions générales Microbiologie Analyses des grandes séries Propositions pratiques Cas particuliers

ANTIBIOTHERAPIE DES PERITONITES Aucun antibiotique n’est parfait Une antibiothérapie empirique précoce est nécessaire Le choix dépend du type de péritonite du contexte clinique Les modifications de traitement sont discutées La durée du traitement est discutée

PEU OU MOYENNEMENT SEVERES PERITONITES PEU OU MOYENNEMENT SEVERES * Nombreuses études ne montrant aucune différence dans les résultats en fonction du traitement antibiotique : cefoxitine cefuroxime + métronidazole + aminoside amoxicilline + IBL + aminoside cefotaxime + métronidazole clindamycine + tobramycine * Eviter les quinolones du fait du risque « écologique »

PERITONITES POST-OPERATOIRES PERITONITES SEVERES * Supériorité des des carbapénèmes de pipéracilline + tazobactame * Discussion sur le traitement de l ’entérocoque des levures

PROBLEMES MICROBIOLOGIQUES PARTICULIERS Fréquence et gravité des infections à Entérocoques Levures Traitement systématique ou ciblé ? Une réponse paraît apportée par les études récentes

ENTEROCOQUES Cocci à gram + en chaînettes * Streptocoques du groupe D sauf : Streptococcus bovis Streptococcus equinus Streptococcus alactolytus * 14 espèces retrouvées chez l ’homme et les animaux : Enterococcus faecalis: 70 à 80 % Enterococcus faecium: 10 à 20 % * Toujours résistants aux céphalosporines

ENTEROCOQUES : PATHOGENICITE * Commensaux du tube digestif * Germes peu virulents * Pouvoir pathogène discuté flore souvent polymicrobiennes rôle propre de l ’entérocoque ? * Synergie avec les entérobactéries ( E coli ) et les anaérobies dans de nombreux modèles animaux d ’infections: abdominales, urinaires, cutanées

These results suggest that E. faecalis somehow INFECTION AND IMMUNITY.1997; 65 :144–149 Evidence of the Proinflammatory Role of Enterococcus faecalis in Polymicrobial Peritonitis in Rats PHILIPPE MONTRAVERS,* JACQUELINE MOHLER, LINE SAINT JULIEN,AND CLAUDE CARBON These results suggest that E. faecalis somehow inhibited phagocytosis and intracellular killing of the other pathogens and also played an inflammatory role, which might account for the bacterial synergy observed in this model.

Burnett R et coll , Surgery 1995, 118 :716-721 * Etude du rôle de l ’enterocoque en regroupant les patients d ’une étude prospective, randomisée comparant  l’impéneme à une association ciprofloxacine + métronidazole * 330 patients dont 71 avec isolement d ’entérocoque L'APACHE II et la présence d'entérocoque sont des facteurs indépendants d'échecs

Burnett R et coll , Surgery 1995, 118 :716-721 Etude très discutable et très critiquée

* Etude observationnelle prospective ( 1994-1999 ) : British Journal of Surgery 2002; 89 :361-367 Postoperative enterococcal infection after treatment of complicated intra-abdominal sepsis A. Sitges-Serra, M. J. Lo pez, M. Girvent*, S. Almirall, J. J. Sancho * Etude observationnelle prospective ( 1994-1999 ) : 200 patients ayant une infection intra-abdominale * Entérocoque isolé lors de la chirurgie initiale chez 42 patients ( 21 %) : péritonites communautaires : 11 % péritonites post-opératoires : 53 % abcès intra-abdominaux : 23 % abcès et péritonites appendiculaires : 0 %

* Isolats initiaux : Enterococcus faecalis : 35 = 83 % Enterococcus faecium : 7 = 17 % * Complications septiques post-opératoires avec participation de l ’entérocoque : 34 patients Enterococcus faecalis : 30 Enterococcus faecium : 4 * 15 réinfections et 19 nouvelles infections * Mortalité des infections à entérocoque 21 % versus 4 %

* 120 patients admis en réanimation pour péritonite Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50: 569–576 Evaluation of antimicrobial therapy management of 120 consecutive patients with secondary peritonitis Albert Sotto, Jean Yves Lefrant, Pascale Fabbro-Peray, Laurent Muller, Jérôme Tafuri, Francis Navarro, Michel Prudhomme and Jean Emmanuel de La Coussaye * 120 patients admis en réanimation pour péritonite Multivariate analysis of factors present at the time of admission associated with death within 30 days

Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:73–77 S. Harbarth · I Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:73–77 S. Harbarth · I. Uckay Are there Patients with Peritonitis Who Require Empiric Therapy for Enterococcus?

Crit Care Med 2003; 31:752–757 Can yeast isolation in peritoneal fluid be predicted in intensive care unit patients with peritonitis? Hervé Dupont, MD; Agnes Bourichon; Catherine Paugam-Burtz; Jean Mantz; Jean-Marie Desmonts

* 271 patients admis en réanimation pour péritonite Arch Surg 2002;137 : 124-1346 * 271 patients admis en réanimation pour péritonite * 83 péritonites avec Candida * Candida albicans : 74 % ; Candida glabrata : 17 % * Tous les Candida étaient sensibles au fluconazole * Mortalité des péritonites sans candida : 41 % Mortalité des péritonites avec candida : 52 %

Mortalité en réanimation Candida + à l ’examen direct : 22 / 30 = 73 % p = 0,003 Arch Surg 2002;137 : 124-1346

Facteurs indépendants de mortalité dans les Péritonites avec Candida OR p APACHE II > 17 28,4 < 0,001 Ins resp 10,6 0,003 Origine haute 7,8 0,007 Candida + ex direct 4,7 0,02 Arch Surg 2002;137 : 124-1346

PERITONITES AVEC CANDIDA * Traitement indispensable si : examen direct + culture des prélèvements per-opératoires + * Aucune valeur des prélèvements de drains sauf les drainages d ’abcès sous TDM * Fluconazole dans l ’immense majorité des cas * Traitement « pré-emptif » dans toutes les péritonites post-opératoires ?

* Etude prospective randomisée en double insu : 43 péritonites post-opératoires fluconazole 400 mg / j ( n = 23) placébo ( n = 20)

INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES PROBLEME DES DOSES * Modifications de pharmacocinétique - patients de réanimation - sepsis sévère * Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale

MEROPENEME : 1 Gr / 8 H PHARMACOCINETIQUE INF. ABD VOL. SAINS Cmax (mcg/ml) 47,6 ± 17,6 61,6 ± 6,8 AUC (mcg.h/ ml) 57,5 ± 20,1 77,5 ±11,5 T 1/2 ( h ) 1,04 0,98 Cl (ml/min) 315 ± 72 188 ± 31 V ss (l) 26,7 ± 6,8 12,5 ± 1,5 Bedikian et coll, AAC , 1994

ANTIMICROBLAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY 1992; 36: 2766-27 Piperacillin-Tazobactam versus Imipenem-Cilastatin for Treatment of Intra-Abdominal Infections B. BRISMAR, A. S. MALMBORG, G. TUNEVALL, B. WRETLIND, L. BERGMAN,L. 0. MENTZING, P. O. NYSTROM, E. KIHLSTROM, B. BACKSTRAND,T. SKAU, B. KASHOLM-TENGVE, L. SJOBERG, B. OLSSON-LIIJEQUIST,F. P. TALLY, L. GATENBECK, A. E. EKLUND AND C. E. NORDlt*

Piperacilline + Tazobactame : 4 gr , 500 mg / 8 h ANTIMICROBLAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY 1992; 36: 2766-27 Piperacillin-Tazobactam versus Imipenem-Cilastatin for Treatment of Intra-Abdominal Infections B. BRISMAR, A. S. MALMBORG, G. TUNEVALL, B. WRETLIND, L. BERGMAN,L. 0. MENTZING, P. O. NYSTROM, E. KIHLSTROM, B. BACKSTRAND,T. SKAU, B. KASHOLM-TENGVE, L. SJOBERG, B. OLSSON-LIIJEQUIST,F. P. TALLY, L. GATENBECK, A. E. EKLUND AND C. E. NORDlt* Imipénème : 500 mg / 8 h Piperacilline + Tazobactame : 4 gr , 500 mg / 8 h Doses insuffisantes d’Imipénème ?

PERIODE POST-OPERATOIRE * Traitement des défaillances viscérales * Critères de modifications du traitement antibiotique * Durée du traitement * Diagnostic et traitement des complications locales

* Resultats microbiologiques * Prélèvements per-opératoires MODIFICATIONS DE L'ANTIBIOTHRERAPIE * Resultats microbiologiques * Prélèvements per-opératoires examen direct cultures * Hémocultures * Cultures des drains: non * Complications Intra-abdominales Autres infections

* Pas de modifications d ’antibiothérapie : 19 / 71 = 26,7 % Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50: 569–576 Evaluation of antimicrobial therapy management of 120 consecutive patients with secondary peritonitis Albert Sotto, Jean Yves Lefrant, Pascale Fabbro-Peray, Laurent Muller, Jérôme Tafuri, Francis Navarro, Michel Prudhomme and Jean Emmanuel de La Coussaye Mortalité * Pas de modifications d ’antibiothérapie : 19 / 71 = 26,7 % * Modifications d ’antibiothérapie : 11 / 49 = 22,4 %

DUREE DU TRAITEMENT * 5 à 15 jours selon les circonstances * Maintien ou changement : si réintervention et/ou complications * Arrêt des antibiotique : apyrexie évolution abdominale satisfaisante

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2000; 44 : 2028–2033 Monotherapy with a Broad-Spectrum Beta-Lactam Is as Effective as Its Combination with an Aminoglycoside in Treatment of Severe Generalized Peritonitis: a Multicenter Randomized Controlled Trial H. DUPONT, C. CARBON AND J. CARLET

SIRS ET SEPSIS POST-OPERATOIRES Etiologies multiples Evolution de la péritonite initiale SDRA Infections nosocomiales Complications locales Diagnostic difficile Moment de survenue Manifestations cliniques Imagerie

INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES Notions générales Microbiologie Analyses des grandes séries Propositions pratiques Cas particuliers

CAS PARTICULIERS * Péritonites nosocomiales non post-opératoires * Péritonites des dialyses péritonéales ambulatoires * Péritonites spontanées du cirrhotique * Péritonites primitives

* Etude multicentrique (176 centres) française Ann Surg 2004;239: 409 - 416 Clinical and Therapeutic Features of Nonpostoperative Nosocomial Intra-abdominal Infections Philippe Montravers, MD, PhD,* Annie Chalfine, MD, MPH,† Remy Gauzit, MD,* Alain Lepape, MD,‡ Jean Pierre Marmuse, MD,§ Corinne Vouillot, PharmD,* and Claude Martin, MD¶ * Etude multicentrique (176 centres) française * juin 2000 à janvier 2001 * 761 péritonites communautaires * 247 péritonites nosocomiales non post-opératoires de chirurgie abdominale

Ann Surg 2004;239: 409 - 416

PCom PN Aminop + IBL 23 % 12 % BL à spectre étendu 34 % 62 % Ch de trt pour échec 14,5 % 6,8 % Durée de Trt 9 + 15 12 + 18

PERITONITES DES DPCA * Manifestations cliniques variables, dépendant de la virulence du pathogène et du moment d'infection. * Diagnostic = examen du liquide péritonéal. * Au moins 2 des 3 critères suivants: - Symptômes d'irritation péritonéale - Dialysat trouble avec plus de 100 leucocytes/mm³ - Culture positive du dialysat

PERITONITES DES DPCA Le plus souvent causées par un seul micro-organisme, provenant de la flore cutanée du patient ou de son tractus respiratoire. 1. Coques Gram (+): 70% - Essentiellement staph coagulase-négatif (S. epidermidis) - Egalement S. aureus, streptocoques et entérocoques 2. Bacilles Gram (-): 20-30% - E. coli, P. aeruginosa (5-10%), Klebsiella spp 3. Autres - Bactéries anaérobies - Champignons (majoritairement C. albicans) - Mycobactéries

* Education des patients à la reconnaissance des signes précoces d'infection tels qu'un aspect trouble du dialysat. * Antibiothérapie en milieu ambulatoire. * Antibiotiques administrés par voie intra-péritonéale concentrations élevées au site d'infection ajoutés au dialysat: - soit de manière continue dans chaque sac de dialysat - soit de manière intermittente de 2 fois par jour jusqu'à une fois par semaine. * En cas de péritonite sévère, les mêmes antibiotiques seront également administrés par voie intraveineuse.

Cefazoline + ceftazidime Choix du traitement empirique Cefazoline + ceftazidime La combinaison cefazoline + ceftazidime ne couvre pas les MRSA. Antibiothérapie poursuivie pendant 7 à 14 jours. Dans certains cas plus sévères il peut être nécessaire de la prolonger au-delà de 14 jours. Eventuellement C1G + Aminoside Silva et coll The recommendations from the International Society for Peritoneal Dialysis for Peritonitis Treatment: a single-center historical comparison. Adv Perit Dial. 2004;20:74-7. We observed no significant difference in the peritonitis cure rate from period 1 to period 2 (78% vs. 83).

* Infection du liquide d’ascite sans cause chirurgicale Shear et coll Spontaneous bacterial peritonitis. Dig Dis. 2005;23:39-46. * Infection du liquide d’ascite sans cause chirurgicale * Translocations bactériennes de BGN * Prélèvement du liquide d’ascite: compte des polynucléaires, biochimie ( protéines, LDH, Glucose) et cultures * Traitement empirique si suspicion d’infection * Antibiotique recommandé : Cefotaxime * Ne pas passer à côté d’une péritonite secondaire

PERITONITES PRIMITIVES * Très rares * Syndrome néphrotiques, Immunodéprimés * Diagnostic souvent seulement à la laparotomie * Microbiologie: Coques Gram + :Pneumocoques, streptocoques Bacilles Gram - Autres: champignons, mycobactéries, virus * Mortalité tés élevée

* Primary peritonitis caused by GAS is extremely Intensive Care Med 2002 28:1829–1831 Alexandra Gavala, Serafim Klimopulos, Dimitrios Exarchos, Kosmas Konstantinidis, Zoi Daniil, Spyros G. Zakynthinos, Epaminondas Zakynthinos Persistent primary peritonitis due to group A streptococcus and E. coli * Primary peritonitis caused by GAS is extremely rare in Adults without the predisposing conditions described above. * More specifically, a review of the literature identified only 17 such prior cases, although many of them had a significant medical history.

CONCLUSIONS * Aucun antibiotique n’est parfait * Une antibiothérapie empirique précoce est nécessaire * Le choix dépend : du type de péritonite du contexte clinique * La durée du traitement est discutée

BONNE COLLABORATION MEDICO CHIRURGICALE