Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation ARISTOTLE Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation Granger CB et al.. ESC 2011.

Schéma de la coagulation et site d’action de l’apixaban Contexte Apixaban est un anti-Xa oral, compétitif, direct, spécifique, en deux prises quotidiennes, pour la prévention des accidents thrombo-emboliques de la fibrillation atriale non valvulaire. Facteur Tissulaire/VIIa X IX IXa VIIIa Va Xa II IIa Fibrinogène Fibrine Apixaban ½ vie : 12 heures Élimination : ¼ excrétion rénale directe ¾ excrétion hépatique via cytochrome ARISTOTLE Schéma de la coagulation et site d’action de l’apixaban Granger CB et al.. ESC 2011.

ARISTOTLE Méthodologie Objectif Etude Critères d’inclusion Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’apixaban versus AVK (warfarine) dans la fibrillation atriale (FA) non valvulaire. Etude Étude prospective, randomisée, double insu, double leurre, multicentrique, internationale (39 pays, 1034 sites), de non infériorité et supériorité de l’apixaban contre warfarine. Critères d’inclusion FA non valvulaire + ≥ 1 FdR embolique : - âge ≥ 75 ans - Atcds AVC, AIT, embolie systémique - insuffisance cardiaque ou FEVG ≤ 40% - diabète, HTA ARISTOTLE FdR : facteur de risque ; AVC : accident vasculaire cérébral ; AIT : accident ischémique transitoire FEVG : fraction d'éjection ventriculaire gauche Granger CB et al.. ESC 2011.

Durée médiane de suivi : 1,8 ans Schéma de l’étude Apixaban 5 mg x2 /j * (n = 9 120) Critère de jugement principal AVC Embolies systémiques ARISTOTLE FA non valvulaire + ≥ 1 FdR embolique (n = 18 201) R Warfarine INR = 2-3 (n = 9 081) Durée médiane de suivi : 1,8 ans * ou 2,5 mg x2 /j si ≥ 2 critères suivants : ≥ 80 ans, ≤ 60 kg, créatininémie ≥ 130 µmol/l Granger CB et al.. ESC 2011.

ARISTOTLE Caractéristiques des patients Âge moyen 70 ans Hommes 65 % Clairance de la créatinine de 30 à moins de 50ml/mn 15 % CHADS2 moyen 2,1 ARISTOTLE Granger CB et al.. ESC 2011.

ARISTOTLE Résultats Efficacité Critère principal de jugement : AVC (ischémiques, hémorragiques), embolies systémiques RR (IC 95) : 0,79 (0,66-0,95) p (supériorité) < 0,0011 warfarine 4 Taux cumulé évts (%) 3 24 Mois 30 18 apixaban 12 6 2 1 p (non infériorité) < 0,0011 - 21% apixaban warfarine Taux évts 1,27%/an 1,6%/an ARISTOTLE Granger CB et al.. ESC 2011.

ARISTOTLE Résultats Efficacité Accidents emboliques Taux d’événements (%/an) Apixaban n = 9 120 Warfarine n = 9 081 RR p AVC ou embolies systémiques 1,27 1,6 0,79 0,011 AVC Ischémiques Hémorragiques 1,19 0,97 0,24 1,51 1,05 0,47 0,92 0,51 0,012 0,42 < 0,001 Embolies systémiques 0,87 0,70 Mortalité totale 3,52 3,94 0,89 0,047 AVC, embolies systémiques, mortalité totale 4,49 5,04 0,019 IDM 0,53 0,61 0,88 0,37 ARISTOTLE Granger CB et al.. ESC 2011.

Hémorragies majeures (définition ISTH) Résultats Tolérance Hémorragies majeures (définition ISTH) apixaban warfarine Taux évts 2,13%/an 3,09%/an RR (IC 95) : 0,69 (0,60-0,80) p < 0,001 warfarine 8 Taux cumulé évts (%) 6 24 Mois 30 18 apixaban 12 4 2 - 31% ARISTOTLE Granger CB et al.. ESC 2011.

Accidents Hémorragiques Résultats Tolérance Accidents Hémorragiques Taux d’événements (%/an) Type d’hémorragies Apixaban n = 9 120 Warfarine n = 9 081 RR p Majeures 2,13 3,09 0,69 < 0,001 Intra-crâniennes 0,33 0,80 0,42 Digestives 0,76 0,86 0,89 0,37 Majeures et mineures cliniquement significatives 4,07 6,01 0,68 Majeures classification GUSTO 0,52 1,13 0,46 Majeures classification TIMI 0,96 1,69 0,57 Totalité des hémorragies 18,1 25,8 0,71 ARISTOTLE Granger CB et al.. ESC 2011.

Bénéfice et tolérance hémorragique de l’apixaban Résultats Bénéfice et tolérance hémorragique de l’apixaban Indépendants de la qualité du traitement par AVK estimée par la proportion de temps passé dans la zone thérapeutique (définie par l’INR) Apixaban n = 9 120 Warfarine n = 9 081 Proportion de temps passé dans la zone thérapeutique (%) Taux évts (%/an) RR < 58 1,75 2,28 0,77 58 – 65,7 1,30 1,61 0,80 65,7 – 72,2 1,21 1,55 0,79 > 72,2 0,83 1,01 0,81 AVC - Embolies ARISTOTLE Apixaban n = 9 120 Warfarine n = 9 081 Proportion de temps passé dans la zone thérapeutique (%) Taux Évts (%/an) RR < 58 0,35 0,66 0,52 58 – 65,7 0,22 0,61 65,7 – 72,2 0,31 0,43 0,72 > 72,2 0,09 0,18 0,50 Hémorragies Granger CB et al.. ESC 2011.

ARISTOTLE Résultats Effets indésirables Effets indésirables Taux d’événements (%/an) Apixaban (n = 9 120) Warfarine (n = 9 081) Effets indésirables Effets indésirables conséquents Effets indésirables justifiant l’arrêt du Tt 81,5 35 7,6 83,1 36,5 8,4 Augmentation ALAT > N x 3 > N x 5 > N x 3 et bilirubine totale > N X 2 1,1 0,5 0,2 < 0,1 1,0 0,1 ARISTOTLE Granger CB et al.. ESC 2011.

Conclusion • L’apixaban est supérieur à la warfarine dans la prévention des AVC, des embolies systémiques et de la mortalité de la FA non valvulaire à risque embolique modéré (FA + ≥ 1 FdR embolique), tout en réduisant le risque hémorragique. Ce bénéfice est indépendant de la qualité du traitement par AVK. • L’apixaban permet d’éviter pour 1000 patients traités pendant 1,8 ans : - 6 AVC (4 hémorragiques, 2 ischémiques) (- 21%, p = 0,01) - 15 hémorragies majeures (- 31%, p < 0,001 ) 8 décès (- 11%, p = 0,047) • Le taux d’interruption pour évènements indésirables est significativement plus faible sous apixaban. L’apixaban constitue donc une alternative à la warfarine dans la FA à risque embolique modéré ARISTOTLE Granger CB et al.. ESC 2011.