ABT – 199 Un nouvel inhibiteur de Bcl2 puissant et sélectif

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Transcription de la présentation:

ABT – 199 Un nouvel inhibiteur de Bcl2 puissant et sélectif Petite molécule, voie orale Forte affinité pour Bcl-2, faible affinité pour Bcl-XL Sélectivité fonctionnelle X > 100 pour Bcl-2, supérieure Bcl-XL (lignées de cellules tumorales) Affinité Efficacité cellulaire, EC, nM TR FRET K nM FL5, 12, 3 % FBS Lignées cellules tumorales humaines, 10 % HS Agents Bcl-2 Bcl-XL Bcl-W Mcl-1 Sélectivité fonctionnelle RS4,11 (Bcl-2) H146 (Bcl-XL) Navitoclax 0,04 0,05 7 > 224 20 13 0,6 110 75 ABT-199 < 0,01 48 21 > 440 4 261 65 12 3 600 EHA 2012 - D’après Roberts A et al., abstr. 546, actualisé

Caractéristiques des patients Patients, n = 29 Age, ans Médiane (écart) 66 (36-84) Sexe, n (%) Hommes 19 (66) Diagnostic LLC/ LLS 27/2 Compte de lymphocytes (X 109/L) Médiane (écart > 5 X 109/L 6 (0,6-126) 18 (62) Grosses masses tumorales ganglionnaires, n (%) > 10 cm > 5 cm 5 (17) 14 (48) Nombre de traitements antérieurs (%) > 3 4 (1-10) 21 (72) Fludarabine, n (%) Traitement antérieur Réfractaire 24 (83) 12 (41) FISH non favorable, n (%) del (17p) del (11q) inconnu 7 (24) 2 (7) 5 (17) EHA 2012 - D’après Roberts A et al., abstr. 546, actualisé

Dose initiale et schéma de l’étude Design d’escalade de dose modifié de Fibonacci Escalade de ose planifiée par paliers de 100 mg Dose unique initiale et PK à J3 Schéma de doses– Escalade de dose– Bras A (LLC/LLS) J3 A partir de J1 ABT-199 200 mg Dose unique ABT-199 200 mg Cohorte Patients inclus Dose ABT-199 Nombre de f DLTs Première dose 1 2 200 mg 100 mg EHA 2012 - D’après Roberts A et al., abstr. 546, actualisé

État des patients au moment de l’analyse 22 patients en cours d’étude, 7 sorties, suivi médian de 107 jours (1-261) Cohorte N Dose cible DLT Sortie d’étude N° Evènement Motif 1 3 200 mg SLT biologique 3 PD 2 6 150 mg 1 PD 1 adénocarcinome de l’œsophage 1 PD 4 7 300 mg SLT clinique 1 SLT/Ins. rénale aigue 5 400 mg SLT = Syndrome de Lyse Tumorale; PD = Progression SLT biologique = pas de dysfonction majeur, CTCAE grade 3 SLT clinique : dysfonction rénale ou d’un autre organe, CTC AE grade 4 EHA 2012 - D’après Roberts A et al., abstr. 546, actualisé

Evènements indésirables : probablement liés à l’ABT – 199 Tous grades (n = 29) n (%) Tout évènement 16 (55) Evènement > 10 % of patients Neutropénie 7 (24) Syndrome de Lyse Tumorale 5 (17) Nausées Fatigue 4 (14) Tous grades 3 ou 4 Tout grade Evènement > 1 patients Syndrome Lyse Tumorale Infections Neutropénie fébrile 3 (10) Thrombocytopénie 1 (3) EHA 2012 - D’après Roberts A et al., abstr. 546, actualisé

Efficacité: diminution du compte de lymphocytes ABT – 199 Efficacité: diminution du compte de lymphocytes Diminution du compte de lymphocytes après 24 h – par dose Diminution ALC au cours du temps Toutes doses (n = 14) 100 100 100 – 200 mg 50 mg 20 mg 800 75 40 % Lymphocyte reduction 50 Compte de Lymphocytes 10 /l 25 20 n = 2 n = 9 n = 1 Pré S 3 J1 S 6 J1 Normalisation du compte de lymphocytes chez 11/14 patients (79 %) à 6 semaines EHA 2012 - D’après Roberts A et al., abstr. 546, actualisé

Efficacité : modification de la taille des ganglions (%) RP gangl. chez 10/21 (48 %) patients évaluables à 6 semaines RP gangl. chez 12/15 (80 %) patients évaluables à 12 semaines Volume ganglionnaire calculé à partir des données du scanner Cohorte 1 S6 S12 S24 Cohorte 2 Cohorte 3 Cohorte 4 EHA 2012 - D’après Roberts A et al., abstr. 546, actualisé

(Critères 1996 NCI-WG criteria, updated 2008) Taux de Réponse (Critères 1996 NCI-WG criteria, updated 2008) Activité antitumorale chez les 21 patients évaluables: 14 RP, 7 SD et diminution du compte de lymphocytes ou de la taille des ganglions Patients Meilleure Réponse Nombre (%) Tous évaluables Réponse Partielle 14 (69) (n = 21) confirmée 8 (38) non confirmée 6 (29) Stabilité 7 (33) 3/7 patients avec une stabilité qui avait une évaluation à 6 semaines seulement EHA 2012 - D’après Roberts A et al., abstr. 546, actualisé

Taux de Réponse chez les patients à haut risque Meilleure Réponse Objective Nombre (%) Del 17p Réponse partielle 5 (71) (7 évaluables) confirmée 4 (57) non confirmée 1 (14) Stabilité 2 (29) Réfractaires à la fludarabine 9 (90) 4 (40) 5 (50) 1 (10) EHA 2012 - D’après Roberts A et al., abstr. 546, actualisé