Les MICI à l’AGA Los Angeles, États-Unis, 20-25 mai 2006 Maladie de Crohn Thérapeutique - Biothérapies La Lettre de l’hépato-gastroentérologue

Étude ouverte, multicentrique Infliximab et sténoses de la maladie de Crohn : résultats d’une étude pilote 36 Étude ouverte, multicentrique maladie de Crohn (MC) active ayant une sténose symptomatique ne nécessitant pas de chirurgie immédiate traitement par une perfusion d’infliximab 5 mg/kg, évaluation à S2, S4, S8 6 patients inclus avant l’arrêt prématuré de l’étude 4 patients opérés dont 2 en urgence pas de complication postopératoire 2 patients ayant eu une réponse clinique, radiologique et biologique Facteurs prédictifs de non-réponse présence d’une masse abdominale à l’examen clinique présence d’un abcès intramural et/ou d’un épanchement intrapéritonéal sur l’entéroscanner augmentation secondaire de la protéine C réactive après traitement par anti-TNF L’infliximab est un traitement d’attaque efficace de la maladie de Crohn (MC) fistulisante ou réfractaire aux thérapeutiques usuelles. Cependant, son efficacité dans les formes sténosantes n’est pas connue, car les sténoses étaient considérées comme une contre-indication à l’inclusion des patients dans les différents essais thérapeutiques publiés. Le groupe de recherche belge sur les maladies inflammatoires chroniques intestinales a publié les résultats d’une étude pilote ouverte, multicentrique, ayant évalué l’efficacité de l’infliximab chez les patients atteints de MC et ayant une sténose responsable d’une subocclusion. Les patients inclus avaient une MC active et une sténose symptomatique visible sur un entéroscanner mais ne nécessitant pas de chirurgie immédiate. Ces patients ont reçu une perfusion d’infliximab à la dose de 5 mg/kg et ont été évalués à S2, S4 et S8. L’objectif principal était de quantifier le pourcentage de patients n’ayant recours ni à la chirurgie, ni à un traitement par dilatation endoscopique dans les 8 semaines suivant le traitement par infliximab. Les objectifs secondaires étaient l’évolution de l’index clinique (CDAI), des symptômes occlusifs, de la protéine C réactive (PCR) après traitement. Six patients ont été inclus et l’étude a été arrêtée prématurément car 4 patients ont été opérés dont 2 en urgence et 2 de façon différée. Aucune complication postopératoire n’était constatée. Deux patients ont eu une rémission clinique, radiologique et biologique. Malgré le faible nombre de patients inclus, les auteurs ont proposé des facteurs prédictifs de non-réponse, en particulier l’existence d’un abcès intramural et d’un épanchement intrapéritonéal visible au scanner et l’existence d’une masse inflammatoire palpable cliniquement. Par ailleurs, l’augmentation de la PCR après traitement par infliximab a été suivie chez deux patients par une intervention chirurgicale. Cette étude est évidemment insuffisante pour conclure définitivement à un échec des anti-TNF chez les patients ayant une sténose de MC. Cependant, les auteurs ont démontré que les patients suspects de complications perforatives et/ou infectieuses en plus de leur sténose sont de mauvais candidats pour un tel traitement. Un point rassurant est l’absence de complication postopératoire malgré le délai court entre le traitement médical et l’intervention chirurgicale. AGA 2006 – Louis E et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A215.

Efficacité de l’infliximab chez l’enfant 37 Rémission et réponse à S10 Patients (n = 112) Infliximab 5 mg/kg S0, S2, S6 Répondeurs (n = 103) Non-répondeurs Infliximab/8 semaines Infliximab/12 semaines Évaluation semaine 54 88 % 59 % Rémission et réponse à S54 80 64 % Essai multicentrique (États-Unis et Europe) randomisé en ouvert dans la maladie de Crohn (MC) pédiatrique. Les patients étaient atteints d’une maladie de Crohn modérée à sévère avec un PCDAI > 30 malgré un traitement par corticoïdes et immunosuppresseurs. Tous les patients recevaient trois perfusions d’induction S0, S2 et S6 et les répondeurs étaient randomisés en deux groupes : un groupe recevant un traitement d’infliximab 5 mg/kg toutes les 8 semaines et un groupe le recevant toutes les 12 semaines. L’âge moyen était de 13 ans, la durée de la maladie de 1,6 an et le PCDAI de 40. Quatre-vingt-neuf pour cent des patients étaient sous 6-MP ou AZA et 11 % sous méthotrexate. L’objectif principal de l’essai était la réponse clinique à 10 semaines, soit 4 semaines après les trois perfusions d’induction. Les objectifs secondaires étaient la réponse et la rémission cliniques à 54 semaines. Parmi les 112 patients inclus dans l’essai, 103 ont été répondeurs et randomisés dans chacun des deux groupes ; dans chacun des deux groupes, il y avait possibilité d’adapter les doses et/ou la fréquence. À 10 semaines, 88 % des patients étaient répondeurs et 59 % en rémission. À la semaine 54, 63 % et 56 % étaient en réponse et en rémission respectivement dans le groupe Q8 versus 33 % et 23 % dans le groupe Q12. 56 % 40 33 % 24 % Perfusion/8 sem. Perfusion/12 sem. AGA 2006 – Hyams J et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A12.

L’infliximab améliore la courbe staturale des enfants 38 Vingt-quatre enfants atteints de maladie de Crohn (MC) inclus rétrospectivement 16H/8F, âge moyen 12 ans, traités par trois perfusions d’infliximab pour une maladie réfractaire (n = 18), une atteinte périnéale (n = 5) ou une forme fistulisante (n = 1) évaluation de la taille et du poids (Z-score) avant traitement, à 6 et 12 mois évaluation de la prise moyenne quotidienne de prednisone en mg/kg à 6 mois Résultats Z-score (moyenne) Avant 6 mois 12 mois * Taille Poids  L’infliximab diminuait la posologie moyenne quotidienne de prednisone : 28,4 versus 7,5 mg/kg La maladie de Crohn (MC) chez l’enfant se complique fréquemment d’un retard staturo-pondéral. Ce retard peut être secondaire à l’activité de la maladie elle-même et aux conséquences de l’inflammation sur la dépense énergétique et le catabolisme protéique, le tout aggravé par les symptômes digestifs diminuant la prise alimentaire. Les corticoïdes utilisés dans les formes sévères de la maladie amplifient malheureusement le phénomène et aggravent le retard de croissance. Le but de cette étude était d’évaluer les effets de l’infliximab sur la croissance des enfants atteints de MC résistante aux traitements usuels. Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique ayant analysé 59 dossiers d’enfants et d’adolescents atteints d’une MC traitée par infliximab. Les auteurs ont évalué la taille, le poids, la consommation moyenne quotidienne de prednisone 6 mois avant et 6 et 12 mois après le traitement par anti-TNF. La taille et le poids étaient exprimés en déviation standard par rapport à des valeurs de référence pour une population du même âge et de même sexe (Z-score). Vingt-quatre enfants (16H/8F) âgés en moyenne de 12 ± 3 ans ont reçu au moins trois perfusions d’infliximab pour une maladie réfractaire aux traitements usuels (n = 18) ou une maladie périnéale (n = 5) ou une maladie fistulisante (n = 1). Dix-sept patients recevaient des corticostéroïdes et 15 de la 6-mercaptopurine. Après traitement par infliximab, la taille augmentait de façon significative à 6 et 12 mois : Z-score - 0,84 versus - 0,72 versus - 0, 42 (p < 0,05), alors que le poids des enfants évalué en Z-score était stable (- 0,25 versus - 0,20 versus - 0,21). La dose de prednisone diminuait de façon significative (28,4 mg/kg versus 7,5 mg/kg ; p < 0,01). Cette étude suggère que l’infliximab pourrait être préconisé chez l’enfant atteint de MC et de retard statural afin de corriger la courbe de taille sans avoir recours à la nutrition artificielle. *p < 0,05 (6 mois après versus avant traitement) AGA 2006 – Sullivan SD et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A190.

Tolérance des traitements dans la maladie de Crohn : TREATTM registry 39 6 273 patients atteints de maladie de Crohn (MC) suivis prospectivement 3 272 traités par infliximab (8 314 patients/années) 3 001 non traités par infliximab (6 596 patients/années) Avec infliximab Sans infliximab Risque relatif (IC95) Mortalité pour 100 patients/années 0,47 1,00 (0,64-0,56) Cancers 0,58 0,53 1,10 (0,71-1,63) Lymphomes 0,06 0,05 1,30 (0,36 -5,03) La tolérance globale des traitements utilisés dans la maladie de Crohn (MC), et particulièrement l’infliximab, a été évaluée à partir du registre américain multicentrique et prospectif TREAT. Six mille deux cent soixante-treize patients inclus ont été suivis prospectivement. Parmi eux, 3 272 ont reçu de l’infliximab, 88 % d’entre eux ayant eu plus de deux injections, ce qui représentait 8 314 patients/année. Les 3 001 patients restants ont reçu d’autre traitements. Les patients ont été suivis en moyenne 2,7 ans. Les patients traités par infliximab avaient une MC plus sévère, étaient plus souvent hospitalisés et traités par prednisone et immunosuppresseurs. Sur les 28 281 perfusions répertoriées, des réactions d’intolérance sont survenues dans 4 % et des réactions sévères dans 0,1 % des cas. Il n’y avait pas de différence de mortalité entre les patients traités ou non par infliximab, ni d’incidence plus élevée de tumeurs solides ou de lymphomes. Il survenait plus d’infections graves dans les trois mois suivant les perfusions d’infliximab (RR : 1,9 ; IC95 [1,34-2,70]), mais indépendamment des anti-TNF. Les seuls facteurs indépendants associés à cette augmentation étaient la prise de prednisone et l’utilisation d’analgésiques de type narcotique. Un seul cas de tuberculose a été déclaré chez un patient traité par infliximab qui n’avait pas reçu de prévention adéquate malgré une tuberculose latente connue et deux cas de sclérose en plaques, un dans chaque groupe. Ce registre confirme la bonne tolérance de l’infliximab et pointe du doigt le risque d’infection chez les patients traités par prednisone de façon concomitante. les infections sévères sont plus fréquentes dans les trois mois suivant le traitement par infliximab (RR : 1,90 [1,34-2,70]) ce risque est secondaire à l’utilisation concomitante des corticostéroïdes et d’analgésiques de type narcotique AGA 2006 – Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A71.

L’adalimumab dans la maladie de Crohn : résultats de l’étude CHARM (1) 40 Entretien Induction 40 mg/2sem. 40 mg/2 sem. n = 854 Induction Semaine 4 40 mg/sem. Semaine 26 40 mg/sem. Semaine 56 J0 : 80 mg s.c. J28 : 40 mg s.c. Placebo Placebo Rémission et réponse à S4 (%) Rémission D 100 D 70 20 40 60 60 % des patients (n = 509) ont eu une réponse objective et ont été inclus dans la phase d’entretien 25 % 45 % 60 % L’adalimumab est un anticorps monoclonal anti-TNF humanisé administré par voie sous-cutanée. Il s’agit des résultats d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée ayant testé l’efficacité de l’adalimumab en traitement d’attaque et d’entretien de la maladie de Crohn (MC). Huit cent cinquante-quatre patients ont été inclus dans la première phase ouverte et ont reçu un schéma d’induction classique : 80 mg s.c. à J0 suivi de 40 mg s.c. à deux semaines. À la fin de cette phase, les patients ont été randomisés dans la seconde phase de l’essai et ont reçu l’un des trois schémas thérapeutiques suivants : adalimumab 40 mg s.c. toutes les deux semaines ou toutes les semaines ou un placebo. Au terme de la première phase, les patients ont été stratifiés en deux groupes : répondeurs et non-répondeurs, et ont été prospectivement suivis jusqu’à 52 semaines. La réponse était définie par une diminution d’au moins 70 points du CDAI de base ( 70) à la fin de la phase d’induction. Les objectifs principaux étaient, chez les patients répondeurs, l’évaluation du pourcentage de patients en rémission (CDAI < 150) à 26 semaines et à 56 semaines. Les objectifs secondaires étaient les pourcentages de réponse objective ( 70 et  100 points), le sevrage en corticoïdes et le pourcentage de fermeture des fistules. Huit cent cinquante-quatre patients ont été inclus ; 509 patients (60 %) ont eu une réponse objective ( 70 ) à la fin de la période d’induction et 499 d’entre eux ont été inclus dans la seconde phase contrôlée. AGA 2006 – Colombel JF et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):late breaking abstract.

L’adalimumab dans la maladie de Crohn : résultats de l’étude CHARM (2) 41 Rémission sans corticoïdes ** * 3 % 35 % 30 % 6 % 29 % 23 % 40 60 20 10 30 50 Semaines * Rémission (%) † * p < 0,05 ; ** p < 0,001 * 13 % 37 % 30 % 33 % Fermeture fistules L’adalimumab permettait de maintenir les patients en rémission clinique tout au long de la période de suivi clinique. Il n’existait pas de différence entre les deux modalités de traitement, 40 mg toutes les semaines ou toutes les deux semaines. À 56 semaines, plus de 35 % des patients étaient toujours en rémission, contrairement à 12 % des patients traités par placebo. Le pourcentage des patients en rémission et sevrés de corticoïdes était significativement plus important dans les deux groupes adalimumab que dans le groupe placebo à 26 et 56 semaines. Chez les patients ayant une maladie de Crohn fistulisante, il y avait un bénéfice à utiliser l’adalimumab avec un pourcentage plus élevé de fistules fermées comparativement au placebo (33 versus 13 % ; p < 0,05). * p < 0,001 † p = 0,005 Placebo 40 mg/2 sem. 40 mg/sem. Adalimumab tous patients AGA 2006 – Colombel JF et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):late breaking abstract.

Fermeture complète n (%) Fermeture partielle n (%) L’adalimumab dans la maladie de Crohn ano-périnéale fistulisante : étude ouverte de 2e ligne après infliximab 42 Efficacité de l’adalimumab en cas d’intolérance (77 %) ou d’échappement à l’infliximab (23 %) chez 22 patients atteints de la maladie de Crohn (MC) ano-périnéale fistulisante groupe 1 : 12 MC fistulisantes pures groupe 2 : 10 MC luminales et fistulisantes Ada : 160 mg à S0 et 80 mg à S2 Évaluation clinique et PDAI à S4 Groupe 1 Groupe 2 1 + 2 PDAI médian 6,1 ± 3,6 4,7 ± 2,2 5,8 ± 3,1 Fermeture complète n (%) 2/12 (17 %) 3/10 (30 %) 5/22 (23 %) Fermeture partielle n (%) 5/12 (42 %) 4/10 (40 %) 10/22 (41%) En cas d’interruption d’un traitement d’entretien par infliximab d’une maladie de Crohn (MC) ano-périnéale d’évolution fistulisante, un traitement anti-TNF de deuxième ligne par adalimumab (Ada) pourrait être proposé. Cette étude espagnole ouverte, multicentrique, a proposé un traitement par Ada (160 mg à S0, 80 mg à S2 puis 40 mg/2 sem.) en cas d’intolérance (77 %) ou d’échappement à l’infliximab (23 %). Vingt-deux MC anopérinéales fistulisantes, pures (n = 12) ou associées à une maladie luminale (n = 10), ont été évaluées après 4 semaines. L’Ada permettait d’observer une fermeture complète chez 23 % et partielle chez 41 % des malades. Le nombre médian de fistules par patient passait de 3,1 à 0,8. AGA 2006 – Hinijosa J et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A120.

L’adalimumab au cours de la maladie de Crohn : faudra-t-il y associer des immunosuppresseurs ? 43 Adalimumab (Ada) : Ac anti-TNFa complètement humanisé CLASSIC-2 : étude contrôlée de traitement d’entretien de la maladie de Crohn (MC) par Ada après rémission initiale (40 mg/sem. versus 40 mg/2 sem. versus placebo) But évaluer l’efficacité, la tolérance et l’immunisation de l’Ada selon la coprescription ou non d’immunosuppresseur (IS) [30 % d’IS+] Efficacité sur le maintien en rémission à 56 semaines % Placebo 40 mg/2 sem. 40 mg/sem. (n = 8) (n = 18) (n = 19) IS+ IS- Tolérance effets indésirables identiques dans les deux groupes Immunisation taux d’Ac anti-Ada identiques dans les deux groupes L’adalimumab (Ada), qui a démontré son efficacité dans le traitement d’attaque puis d’entretien de la maladie de Crohn (MC) [essais CLASSIC 1 et 2, essai CHARM], justifie-t-il comme pour l’infliximab la coprescription d’un immunosuppresseur (IS) ? Des patients répondeurs à l’Ada ont été inclus dans un essai contrôlé – CLASSIC 2 – comparant deux schémas d’entretien (40 mg par semaine et 40 mg toutes les deux semaines) à un placebo. Les effectifs étaient limités : 18, 19 et 18 malades respectivement. La coprescription d’un IS chez 30 % des patients dans CLASSIC 2 ne semblait pas modifier la réponse au traitement, ni modifier la survenue d’effets indésirables ou d’Ac anti-Ada. AGA 2006 – Panaccione R et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A479.

Injections à S0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines Le certolizumab pegol en traitement d’attaque et d’entretien de la maladie de Crohn : essai PRECISE 1 (1) – Méthodologie 44 Certolizumab pegol (Cer) [ou CDP870] : Ac anti-TNFa humanisé et pégylé But évaluer l’efficacité et la tolérance du Cer dans la maladie de Crohn (MC) active Patients 662 MC actives (CDAI 220-450) stratification selon la PCR (10mg/l), la prise d’immunosuppresseur et de stéroïdes Schéma de l’étude Placebo s.c. 6 12 2 4 8 26 16 20 24 Randomisation Injection Semaines Injections à S0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines Cer 400 mg s.c. Le certolizumab (Cer) [ou CDP 870] est un fragment d’ac anti-TNF complètement humanisé et pégylé. La première étude contre placebo dans la maladie de Crohn (MC) (1) n’avait pas observé une plus grande d’efficacité du Cer en traitement d’induction de la MC active. Il existait un fort effet placebo dans cette étude. L’analyse post-hoc des sous-groupes PCR élevée, prise d’immunosuppresseurs et prise antérieure d’infliximab identifiait, en revanche, un effet bénéfique du Cer. L’étude PRECISE 1, sur un large échantillon de MC actives (n = 662), avait pour but d’évaluer l’efficacité du Cer en traitement d’attaque puis d’entretien dans un essai contrôlé, randomisé contre placebo. Une stratification selon la valeur de la PCR (+ 10 mg/l) et la prise ou non d’immunosuppresseurs et de stéroïdes était prévue d’emblée. 1. Schreiber S et al. Gastroenterology 2005;129:807-18. AGA 2006 – Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A107.

Le certolizumab pegol en traitement d’attaque et d’entretien de la maladie de Crohn : essai PRECISE 1 (2) – Résultats 45 Réponse clinique à S26 en cas de CRP ≥ 10 (baisse du CDAI d’au moins 100 points) Rémission clinique à S26 en cas de CRP ≥ 10 (CDAI < 150) * S4 S6 S26 S6 et 26 33 % 21 % 37 % 26 % 32 % 19 % 22 % 12 % * S4 S6 S26 S6 et 26 20 % 10 % 22 % 17 % 26 % 16 % 13 % 8 % En cas de PCR élevée initialement (selon la stratification), les taux de réponse sous certolizumab à S4, S6 et S26 sont supérieurs à ceux du placebo. Indépendamment de la valeur de la PCR, lorsque tous les malades sont inclus, les résultats sont identiques en termes de réponse de réponse (baisse du CDAI d’au moins 100 points). *p < 0,05 Certolizumab Placebo AGA 2006 – Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A107.

Randomisation des répondeurs (n = 428) Le certolizumab pegol en traitement d’entretien de la maladie de Crohn : essai PRECISE 2 46 Certolizumab (Cer) [ou CDP870] : Ac anti-TNFa humanisé et pégylé Cer 400 mg (n = 668) 2 4 6 Cer 400 mg/4 semaines (n = 216) Placebo/4 semaines (n = 212) 8 12 16 20 24 Randomisation des répondeurs (n = 428) Évaluation à S26 But réévaluer l’efficacité en ne prenant en compte que les patients en rémission à S6 * * p < 0,001 60,6 % 34,2 % L’essai PRECISE 2, présenté à l’UEGW 2005, incluait des répondeurs initiaux au certolizumab (Cer) [selon la réponse, définie par une baisse du CDAI d’au moins 100 points] à 6 semaines qui étaient randomisés contre placebo. Taux de réponse à S26 : Cer 63 % et placebo 36 % (p < 0,001). L’objectif de ce poster était de réaliser une étude post hoc sur les seuls patients en rémission (CDAI < 150) à S6. Les taux de maintien en rémission à S26 était de 61 % à S26 sous Cer et de 34 % sous placebo (p < 0,001).  Proportion de patients dont la rémission obtenue à S6 est maintenue à S26 AGA 2006 – Schreiber S et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A483.

Le certolizumab pegol en traitement d’attaque et d’entretien de la maladie de Crohn : essais PRECISE 1 et 2 – Tolérance 47 Effectifs PRECISE 1 : certolizumab (Cer) [n = 331] ou placebo (n = 328) PRECISE 2 : Cer (n = 668) Effets indésirables pas plus fréquents sous Cer que sous placebo Réaction locale à l’injection (Cer : 14 % ; placebo : 3 %) Infections infections urinaires basses et ORL plus fréquentes sous Cer (4,6 %) 1 tuberculose pulmonaire sous Cer Cancers PRECISE 1 : 2 sous placebo (1 Hodgkin), 2 sous Cer (poumon et rectum) PRECISE 2 : aucun Décès 2 sous Cer sans rapport avec le traitement Immunisation 8 % d’Ac anti-noyau, 1 % d’anti-ADN (PRECISE 2) Aucun cas de lupus ou de maladie démyélinisante Comme les autres biothérapies proposées dans la maladie de Crohn, la tolérance du traitement est déterminante. Les données de sécurité pour le certolizumab à l’issue des deux essais PRECISE 1 et 2 ont été détaillées dans un poster par Schreiber et al. AGA 2006 – Schreiber S et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A479.

Natalizumab : extension à 2 ans de l’étude ENACT-2 48 ENACT-2 : étude de traitement d’entretien de la maladie de Crohn par le natalizumab (Nat) [300 mg/mois] chez les répondeurs initiaux 39 % de rémission versus 15 % sous placebo à 12 mois (p < 0,001) Extension en ouvert jusqu’à 24 mois chez les répondeurs (n = 87) à 24 mois, la rémission était maintenue chez 86 % des patients évolution de la médiane du CDAI au cours des 24 mois 3 6 9 12 18 21 24 27 291,5 90 72,1 71,9 15 Extension ENACT-2 Inclusion ENACT-1 Inclusion 50 100 150 200 250 300 350 Mois Moyenne CDAI Il s’agit de l’extension de l’étude ENACT-2 qui a validé le natalizumab (Nat) en traitement d’entretien dans la maladie de Crohn (MC) chez les répondeurs initiaux (1). Après 15 mois de traitement, 39 % des patients étaient en rémission prolongée et 54 % en réponse prolongée. Quatre-vingt-sept MC répondeurs au Nat ont été traités en ouvert (300 mg/mois) jusqu’à 24 mois. La réponse obtenue initialement et maintenue à 12 mois contre placebo reste très soutenue jusqu’à 24 mois (14 % d’échappement entre 12 et 24 mois) 1. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2005;353:1912-25. AGA 2006 – Panaccione R et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A111.

Randomisation natalizumab (Nat) [300 mg à S0, S4, S8] versus placebo Le natalizumab en traitement d’attaque et d’entretien de la maladie de Crohn en cas de PCR élevée : essai ENCORE 49 509 maladies de Crohn (MC) actives (CDAI : 220 - 450) avec PCR > 2,87 mg/l Randomisation natalizumab (Nat) [300 mg à S0, S4, S8] versus placebo Taux de réponse (baisse du CDAI d’au moins 70 points) Tolérance : Nat versus placebo effets indésirables : NS infections : NS pas d’infection opportuniste pas de LEMP Immunisation 9,5 % d’Ac anti-Nat sans rapport avec la réponse au traitement Aucun décès S4 S8 S12 et S12 * 51 % 37 % 56 % 40 % 60 % 44 % 48 % 33 % Après l’étude ENACT-1 (1) [plus de 900 patients inclus], où le natalizumab (Nat) n’a pas fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la maladie de Crohn (MC) en poussée (taux de réponse : Nat 56 % versus 49 % placebo ; NS – plus fort effet placebo observé dans les essais contrôlés sur la MC active !), un autre essai dans la MC a été réalisé, restreint aux MC actives avec PCR élevée. Le critère principal – taux de rémission à S8 et S12 – était plus fréquemment observé dans le groupe Nat (48 % versus 33 %). 1. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2005;353:1912-25. *p < 0,001 AGA 2006 – Targan SR et al., Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A108;

Le natalizumab au cours de la maladie de Crohn : faudra-t-il y associer des immunosuppresseurs ? 50 ENACT-2 étude de traitement d’entretien de la MC par natalizumab (Nat) [300 mg/mois pendant 12 mois] chez les répondeurs initiaux But évaluer l’efficacité, la tolérance et l’immunisation selon la coprescription ou non d’immunosuppresseurs (IS) au cours du traitement par Nat Efficacité IS- IS+ 34 % 64 % 42 % 71 % 22 % 57 % 28 % 63 % Placebo Nat Tolérance effets indésirables identiques dans les deux groupes Immunisation taux d’Ac anti-Nat identiques dans les deux groupes L’étude ENACT-2 a démontré l’efficacité du natalizumab dans le maintien en rémission de la maladie de Crohn. L’intérêt d’associer un immunosuppresseur (IS) au natalizumab (Nat) n’a jamais été établi et fait l’objet de cette analyse des données d’ENACT. En termes d’efficacité, de tolérance et d’immunisation, il ne semble pas y avoir d’intérêt à associer un IS au Nat. 1. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2005;353:1912-25. 6 mois 12 mois AGA 2006 – Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A482.

Réévaluation du risque de LEMP induit par le natalizumab 51 Natalizumab (Nat) : Ac anti-intégrine a4, efficace dans le traitement de la maladie de Crohn (MC) et de la sclérose en plaques (SEP) 3 cas sur 3 523 cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP), dont 2 fatals, observés sous Nat (2SEP, 1 MC) ont conduit à l’arrêt du développement de la molécule But recherche systématique de nouveaux cas de LEMP chez tous les patients traités à ce jour (+ de 7 000) examen neurologique, IRM, PL avec recherche virus JC validation par un comité d’experts 3 826 patients examinés, 396 PL Aucun nouveau cas identifié  Conclusion. En l’absence de nouveau cas identifié, risque de LEMP sous Nat estimé à 1/1 000 (1/1 000 000 dans la population générale) Trois cas de LEMP sous natalizumab (Nat) ont conduit à l’arrêt du développement de la molécule. Tous les malades ayant été traités ont été rappelés. Il leur a été proposé un examen neurologique, une IRM et une PL (que seuls 396 ont acceptée) à la recherche de l’agent de la LEMP, le virus JC. Aucun nouveau cas n’a été identifié. Le risque de LEMP sous Nat est donc estimé à 1/1 000 (contre 1/1 000 000 dans la population générale !). L’objectif est, bien entendu, la reprise de développement du Nat, en premier lieu dans la SEP. AGA 2006 – Sandborn W et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A72.

Le visilizumab en traitement d’attaque de la maladie de Crohn : essai de phase 1 52 Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a démontré une efficacité et une tolérance acceptables dans la poussée sévère de RCH (5-10-15 mg/kg à J1-J2) But tolérance et efficacité du Vis (10 mg/kg à J1 et J2) dans la maladie de Crohn (MC) 14 MC luminales sévères (médiane CDAI : 400), dont 13 avaient déjà reçu de l’infliximab avec PCR élevée et signes d’activité endoscopique Tolérance acceptable orage cytokinique systémique de J1 à J3 pas d’infection sévère Efficacité 1 7 14 29 44 59 89 200 400 600 CDAI Suivi du patient en jours après l’inclusion Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a démontré une bonne efficacité en phase 1 dans la poussée sévère de RCH (colite aiguë grave) au prix d’une tolérance acceptable marquée surtout par la survenue d’un orage cytokinique (cytokine releasing syndrome) dans les jours suivant l’injection. Il s’agit ici d’une phase 1 dans la maladie de Crohn (MC), destinée à évaluer surtout la tolérance du Vis (deux injections de 10 g/kg à J1 et J2). Les 14 MC incluses étaient toutes très actives (CDAI médian 400), réfractaires aux autres traitements : 13 déjà traitées par infliximab et 10 par AZA), présentant une activité biologique (PCR élevée) et endoscopique. La tolérance du traitement était comparable à celle observée dans la RCH, jugée acceptable : pas d’infection systémique grave ni d’infection opportuniste au cours des 89 jours de suivi. En termes d’efficacité, qui n’était pas l’objectif primaire de cette phase 1, il était observé 2 rémissions à J14 (CDAI < 150) et 8 réponses (baisse du CDAI d’au moins 100 points). Cette réponse se maintenait jusqu’à J89. AGA 2006 – Hommes D et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A111.