Les prodrogues Nature, intérêts et limites Florent Roques Pierre Fiora

Introduction Composé, destiné à l’usage thérapeutique, nécessitant une biotransformation après son administration avant d’exercer un effet pharmacologique

Plan de l’exposé : I – Présentation générale II – Intérêts PA lié a un transporeur Prodrogue = Bioprécurseur II – Intérêts III – Limites

I – Présentation générale Prodrogue = Mol active + Grpmt temporaire Activation par des processus : Enzymatiques : biotransformations Non enzymatiques : hydrolyse Conversion Prodrogue -> Drogue : Avant, pendant, ou après l’absorption au niveau d’un site spécifique dans l’organisme

I – Présentation générale Médicament lié à un transporteur : Prodrogue inactive ou moins active que le médicament seul Coupure de la liaison covalente - chimique - enzymatique Transporteur atoxique

I – Présentation générale Exemple de l’Ampicilline (ATBQ)‏

I – Présentation générale Bioprécurseur de médicament : Modification chimique du PA Substrat d’enzymes de métabolisation de la phase I (oxydation, réduction…)‏ Métabolite principal= PA

I – Présentation générale Ex des Sulfanilamides (antibactériens)‏

II – Intérêts Améliorer la perméabilité membranaire Prolonger l’activité pharmacologique Modifier la solubilité aqueuse Rendre le M actif au niveau de sa cible Masquer les effets secondaires et/ou la toxicité d’un médicament Améliorer la stabilité chimique

II – Intérêts Modifications de la structure chimique destinées à surmonter les barrières à l'action d'un médicament. Barrières pharmaceutiques: Stabilité chimique. Solubilité. Goût, odeur. Irritation ou douleur. Barrières pharmacocinétiques: Absorption orale. Métabolisme présystémique. Courte durée d'action. Distribution défavorable. Barrières pharmacodynamiques: Effets secondaires non désirés. Toxicité.

II – Intérêts Améliorer la perméabilité membranaire Concept général :

II – Intérêts Améliorer la perméabilité membranaire Exemple de la dopamine et du passage de la barrière hémato encéphalique

II – Intérêts Prolonger l’activité pharmacologique Pourquoi: - lutter contre une ½ vie trop courte - pallier une instabilité du principe actif - améliorer le confort du trt et/ou améliorer l'observance du patient - meilleure tolérance Principe: préparation de prodrogues lipophiles solubilisées ou mise en suspension dans un véhicule huileux. - libération lente depuis le site d’injection - stockage dans les tissus adipeux puis relargage

II – Intérêts Prolonger l’activité pharmacologique Exemple du Fenbentel (antiparasitaire)‏ Ester liposoluble Activation par une estérase ->

Surtout en cancérologie humaine II – Intérêts Rendre le Médicament actif au niveau de sa cible (targetting)‏ Surtout en cancérologie humaine Commence à se développer en médecine vétérinaire

Ex des Bétalactamines (ATBQ)‏ II – Intérêts Rendre le Médicament actif au niveau de sa cible (targetting)‏ Ex des Bétalactamines (ATBQ)‏ Pas d’action antibactérienne Hydrolyse enzymatique au site d’action -> Prodrogue PA

II – Intérêts Modifier la solubilité aqueuse Exemple du Dipivalyl-épinéphrine Traitement des glaucomes Prodrogue 100 fois plus lipophile Favorise le passage de l’épithélium cornéen Epinéphrine libérée par les estérases présentes dans la cornée

Exemple du Dipivalyl-épinéphrine II – Intérêts Masquer les effets secondaires et/ou la toxicité d’un médicament Exemple du Dipivalyl-épinéphrine Epinephrine : faible pouvoir de pénétration cornéenne Utilisation de fortes concentrations Risques d’effets secondaires locaux (sécheresse de l’oeil, hyperthermie conjonctivale, coloration de la conjonctive) et systémique par passage dans la circulation sanguine Prodrogue : fort pouvoir de pénétration cornéenne Utilisation de concentrations plus faibles Diminution du risque d’effets secondaires

II – Intérêts Améliorer la stabilité chimique Exemple des esters liposolubles résistants à l’hydrolyse gastrique

III – Limites L'efficacité est fonction du rendement de la biotransformation (individus malades) Différences inter-spécifiques (capacité enzymatique) et inter-individuelles

Biotransformation produisant un métabolite inactif, toxique ou secondairement toxique.

Conclusion Résout un grand nombre de problèmes pharmacologique... mais en soulève d'autres Exemple de l’Ampicilline :

Conclusion Une synthèse in vitro – une catalyse in vivo Pratique en plein essor en médecine humaine, à développer et à améliorer en médecine vétérinaire

Merci de votre attention