PRODROGUES : NATURE, INTERETS ET LIMITES BRUNI Marielle COLANGE Hélène

SOMMAIRE Introduction I) Nature des prodrogues II) Intérêts et limites Conclusion

Introduction Définition : Ce terme désigne toute molécule, destinée à un usage thérapeutique, qui doit subir une bio-transformation, après son administration à un organisme, pour que s’exerce son activité pharmacologique.

Introduction Molécule pharmacologiquement inactive Activation par des processus - enzymatiques (biotransformations) - non-enzymatiques (hydrolyse) Cette conversion peut se faire à différents niveaux dans l’organisme (foie, cible spécifique) et peut être influencée par la voie d’administration.

I – Nature des prodrogues Médicament lié à un transporteur Coupure par hydrolyse - chimique - enzymatique Lipophilie fortement modifiée

I – Nature des prodrogues Bipartate drug : prodrogue à 2 partenaires Tripartate drug : prodrogue à 3 partenaires Mutual drug : 2 drogues liées entre elles

I – Nature des prodrogues Bioprécurseur du médicament Substrat d’enzymes de métabolisation de phase I (P450 : oxydation, réduction...) Lipophilie faiblement modifiée Métabolite = principe actif Exemple : hydrolyse des esters Ester de β-lactamine avec la diéthyl-éthanol-amine

I – Nature des prodrogues Exemple des benzimidazoles

II – Intérêts et limites 1) Améliorer l’absorption (meilleure perméabilité membranaire, modification de la lipophilie) 2) Prolonger l’activité pharmacologique du médicament 3) Masquer la toxicité du médicament 4) Rendre le médicament actif sélectivement au niveau de sa cible 5) Améliorer la stabilité chimique du médicament

II – Intérêts et limites 1) Améliorer l’absorption Assurer une meilleure perméabilité membranaire Transporteurs adaptés aux groupements fonctionnels de la prodrogue et qui lui permettent une meilleure absorption Amélioration de la biodisponibilité

II – Intérêts et limites 1) Améliorer l’absorption Diminuer la lipophilie Benzimidazoles très peu hydrosolubles = facteur limitant Netobimin

II – Intérêts et limites 1) Améliorer l’absorption Augmenter la lipophilie Application oculaire  dipivalyl prodrogue de l’épinéphrine Epinephrine Dipivalyl

II – Intérêts et limites 2) Prolonger l’activité pharmacologique du médicament Lutter contre une ½ vie trop courte (métabolisation importante) Eviter un pic de concentration

II – Intérêts et limites 3) Masquer la toxicité du médicament Ribavirine/Viramidine La disparition de la fonction amide primaire permet une diminution de la toxicité hématologique.

II – Intérêts et limites 4) Rendre le médicament actif sélectivement au niveau de sa cible Vectorisation : Sélectivité accrue (tropisme amélioré vis-à-vis de la cible) Spécificité d’action (mise à profit des systèmes enzymatiques de la cible)

II – Intérêts et limites Exemple de la doxorubicine en humaine Conversion grâce aux enzymes extracellulaires sécrétées par les cellules tumorales Limite l’effet toxique de l’anti-cancéreux sur les cellules saines

II – Intérêts et limites 5) Améliorer la stabilité chimique du médicament Vasotop® : ramipril/ramiprilate Prodrogue = ester résistant à l’acidité gastrique Ramipril Ramiprilate

II – Intérêts et limites 1) Métabolites secondaires toxiques 2) Autre voie métabolique 3) Dépendance à la capacité enzymatique de l’individu 4) Excrétion avant activation

II – Intérêts et limites 1) Possibilité de métabolites secondaires toxiques ENDOXAN (prodrogue) FOIE Métabolites secondaires dont le cyclophosphamide (actif) Acroleïne : TOXICITE vésicale (cystite hémorragique)

II – Intérêts et limites 2) Autre voie métabolique que celle espérée 3) Dépendance à la capacité enzymatique de l’individu, notamment s’il est malade 4) Possibilité d’excrétion avant son activation

Voie d’avenir : nombreuses applications possibles Conclusion Différents types Intérêts multiples Limites non négligeables et principalement liées aux différences intra-individuelles Voie d’avenir : nombreuses applications possibles

Merci de votre attention