Prévention vaccinale des infections à pneumocoque Emmanuel Grimprel Université Pierre & Marie Curie Paris 6, France CHU Armand-Trousseau, Paris, France Cours International Francophone de Vaccinologie - 22 avril 2013

Liens d’intérêt Essai multicentrique phase III Vaccin pneumocoque conjugué 13 (WYETH) 15/4/06 - 30/4/09 Coordonnateur + Investigateur Honoraires : association service ARIPPT

Poids mondial des infections pneumococciques Mortalité pédiatrique annuelle : 25% due aux pneumonies, méningites & sepsis 800.000 enfants meurent de pneumonie chaque année dans le monde 90% dans les pays en voie de développement Streptococcus pneumoniae = premier pathogène WHO 2008 ; O’Brien Lancet 2009; 374: 893-902

Distribution by cause of 2·5 million child deaths preventable through immunisation WHO. Estimates of disease burden and cost-eff ectiveness. 2002: www.who.int/immunization_monitoring/burden/estimates_burden/en/index.html

Sp: pathogène majeur chez l’enfant Méningites : 100.000 cas /an Pneumonies : 5.000.000 Bactériémies : 10.000.000 Otites MA : 100.000.000 Groupes à risque

Risque d’IIP chez l’adulte et le sujet âgé en France x 3 / adultes de 50 à 59 ans, x 5 entre 70 à 79 ans x 10 après 80 ans, 70 % des IIP surviennent chez des adultes après 50 ans. méningites représentent 10 % des IIP après 50 ans,

Incidence des IIP selon l’âge N of cases Age (year) Burman Rev Infect Dis 1985;7:133 7

Facteurs de risque d’IIP Asplénie fonctionnelle ou splénectomie, drépanocytose Infection à VIH, et déficits immunitaires congénitaux ou secondaires Âge > 65 ans : données d’efficacité du PS23 insuffisantes ou non convaincantes Pathologies respiratoires sévères dont l’asthme Tabagisme Pathologie cardiaque chronique Alcoolisme avec hépatopathie chronique Néphropathies, diabète, anomalies anatomiques

Facteurs de virulence de Sp Capsule (polyoside) Pneumolysine (pore-forming toxin) LPXTG-anchored surface proteins Pneumococcal pili Lipoproteins Choline-binding proteins …/… Mitchell & Mitchell Clin Microbiol Infect 2010; 16: 411-8.

Capsule polyosidique Interaction avec les cellules phagocytaires Inhibition de l’opsonisation Résistance à la lyse bactérienne médiée par le complément Immunogène / anticorps protecteurs Bon candidat pour un vaccin Plus de 90 sérotypes…

Diversité sérotypique et maladies invasives enfant < 15 ans en France (année 1996) Fréquence 20 % 18,4 % 18 % 17,7 % 16 % 14 % 12,9 % 12 % 10,9 % 10 % 8,8 % 8 % 7,5 % 6,1 % 6 % 4,1 % 4 % 3,4 % 2,7 % 2,0 % 2,0 % 2 % 0,7 % 0,7 % 0 % 6 14 23 19 18 9 1 24 4 15 7 33 20 22 Sérotypes/ sérogroupes Centre National de référence des Pneumocoques : rapport d’activité Année 1996 . P Geslin

Particularités pédiatriques des infections pneumococciques Enfants Av. 30 mois Adultes « sains » Sérotype [6,9,14,19,23] > 60 % [6,9,14,19,23] < 25% Portage Fréquent Rare Incidence des Infections Elevée Faible Antibiothérapie Fréquente (>3/an) Plus faible (<1/an) Résistance aux Antibiothérapie > 50 % < 30 % 12

Carte d'Europe des résistances du pneumocoque. Des taux records en France et en Espagne 3,1% % de résistance à la Pénicilline en 1996 6,3 % 13,8 % 1,5% % de résistance aux Macrolide en 1997 0% 5,7% 9,4% 6,5% 31,1% 16,7% 43% * 45,9% 3,2% 2,2% 40%** 24,1% 0,9% 3,5% 32,6% 4,4% 4,6% 15,8% Respiratory pathogens ; assessing resistance patterns in Europe and the potential role of grepafloxacin as treatment patients with infections caused by these organisms. D. Felmingham J Antmicrob. Chemother 2000 45, Topic T2, 1-8; * Geslin P et al. Streptococcus pneumoniae: sérotypes, souches invasives et résistantes aux antibiotiques : situation actuelle en France. La Presse Médicale 1998 ; 27 suppl 4; ** Fenoll A, 1997

Premier vaccin pneumococcique PPV-23 AMM 1983 : adultes & enfants > 2 ans Polysaccharide entier 25 mg / sérotype 23 sérotypes parmi >90 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F Couverture potentielle : 90% (70% de nos jours en France)

PPV-23 Immunogène mais réponse variable / sérotypes Peu immunogène et protecteur / nourrisson (réponse T-indépendante aux polyosides) Développement : prévention IIP & pneumonies chez l’adulte Protecteur chez l’adulte IPP sévères avec bactériémie : 50-70% Pas d’effet sur le portage Protection transitoire (5 anss) Peu protecteur / personnes âgées et sujets âgés et/ou immunodéficients

Pre-vaccination PCV-7 potential coverage in children < 5 yrs Johnson HL. Et al. PLoS Medicine 2010

Vaccination PNC7 : schémas Efficacité démontrée dans les essais vaccinaux Primovaccination à 3 doses avant 1 an, puis rappel Expérience américaine : Pénurie 2001-2004 : 3+1 -> 2+1 Efficacité 98% Immunogénicité du schéma allégé Elisa ≥ 0,35 mg/ml Comparable pour 4, 9V, 14, 18C et 19F Plus faible pour 6B et 23F

Effectiveness du PCV-7 aux USA effet de groupe Schéma 3+1 < 2 ans Pilishvili JID 2010;201:32 18

Effectiveness du PCV-7 aux USA faible remplacement sérotypique < 5 years Pilishvili JID 2010;201:32 19

Effectiveness du PCV-7 aux USA impact sur les pneumonies 8% Clinical pneumonia 36% CrX positive pneumonia O’Brien K & al

Réduction des IIP à sérotypes vaccinaux, chez les adultes de plus de 65 ans, aux USA - 64% Infections invasives à pneumocoque à sérotypes vaccinaux chez les adultes de plus de 65 ans ( p<0,05 ) - 31% tous sérotypes confondus 1998-1999 2003 R. Cohen Calendrier vaccinal 2006. Avis du conseil supérieur d’hygiène publique de France, 19 mai 2006. Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire n°29-30/2006, 18 juillet 2006 : 211-226. CDC. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal diseases. United states, 1998-2003. Morbidity and Mortality Weekly Report, CDC, 2005, vol.54 No. 36 21

Pleuropneumopathies aux USA après PCV-7 Grijalva CID 2010

Impact du PCV-7 en Europe Réduction universelle des IIP dues aux sérotypes vaccinaux (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) Effet troupeau observé pour les sérotypes vaccinaux Impact global variable selon le remplacement sérotypique observé

Remplacement sérotypique en Europe Pays Sérotype prédominant Royaume-Uni 7F, 19A, 22F Allemagne Aucun (2008) Belgique 7F, 19A, 1 Norvège Aucun (2007) France 19A, 7F, 1

Admissions pour empyème en Angleterre après PVC-7 Koshy E et al. Thorax 2010

Évolution des IIP en France 2001-2002 vs. 2007 IPD Total Sérotypes vaccinaux Sérotypes non vaccinaux < 2 ans 30% -83% +86% 2-64 ans +14% -43% +65% > 64 ans +8% +70% stable -50,6% +75% E. Varon et al. CNRP - Rapports d’activité 2001-07

Sérotypes et méningites en France 2001-2008 12.7% vs 32.2% Observatoire National des Méningites Bactériennes de l’Enfant 27 27

Sérotypes (%) / âge (années) Répartition sérotypique de S. pneumoniae dans les pleuropneumopathies de l’enfant. France, 2007 Sérotypes (%) / âge (années) 0-5 ans n=15 5-15ans n=20 1 7% 80% 19A 73% 5% 3 20% autres 0% 10% CNRP – Rapport d’activité 2008, Epidémiologie 2007 (E. Varon, C. Janoir, L. Gutmann

Comment expliquer la situation Française ? Mise en place trop lente de la couverture vaccinale Le vaccin n’était pas adapté à la France : les candidats au remplacement circulaient déjà… La pression de sélection des antibiotiques n’a pas diminué

Mise en place trop lente de la couverture vaccinale Vaccination recommandée, décembre 2002, mais… Ciblée 2 mois – 2 ans et À risque d’IPD (autre que l ’âge) Ou exposés à des facteurs de risque liés aux conditions de vie (collectivité, fratrie, etc…) Juillet 2006, extension Universelle avant 2 ans Rattrapage pour les 2-5 ans à risque d’ IPD.

Résultats CV PCV7 en France, 2001-2009 Commercialisation Reimbursment Recommendation targeted / infants with « risks » Calendar Schedule 2+1 Universal < 2 years Schedule 3+1 31

CV PCV-7 en France, 2004-2010

Une seconde explication ? Mise en place trop lente de la couverture vaccinale Le vaccin n’était pas adapté à la France : les candidats au remplacement circulaient déjà… La pression de sélection des antibiotiques n’a pas diminué

Infections pneumococciques invasives sérotypes vaccinaux (PCV7) 0-16 ans 1992-2006

Infections pneumococciques invasives sérotypes non vaccinaux (PCV7) 0-16 ans 1992-2006 ?

Portage pneumococcique en France avant et après PCV7 6-24 mois 19A 6A 15A At the same time, whe have performed a 8 years survey on nasopharyngeal carriage of children suffering from AOM. The results of this survey is presented at this congress Poster 20. This figure shows the distribution of serotypes before and after the PCV7 implementation. As you can see, after the PC7 implementation the diversity of the serotypes isolated is larger WSPID, Poster walk presentation, November 20th 2009: Does pneumococcal 7-valent conjugate vaccine continue to change nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae? R Cohen, C Levy, E Bonnet, A Lécuyer, M Boucherat, B Fritzell, E Bingen, E Varon 36 36

Une troisième ? Mise en place trop lente de la couverture vaccinale Le vaccin n’était pas adapté à la France : les candidats au remplacement circulaient déjà… La pression de sélection des antibiotiques n’a pas diminué

Prescriptions d’antibiotiques et résistance du pneumocoque, 1992

10 ans plus tard… toujours en tête de liste Europe – 2002 – ESAC Goossens et al., Lancet, 2005, 365 : 579-87

Formulation des nouveaux vaccins pneumococciques conjugués PCV 7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F PCV 10* 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F PCV 13 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

Évolution de la couverture sérotypique des vaccins pneumococciques en France 2001 0-23 months 24-59 months 5-15 years > 16 years PCV-7 66.1 62.9 33.3 48.4 PCV-10 71.3 73.3 67.9 56.6 PCV-13 89.1 88.6 83.3 75.4 PPV-23 93.0 89.5 90.5 88.9 2008 0-23 months 24-59 months 5-15 years > 16 years PCV-7 10.7 9.4 16.7 20.7 PCV-10 33.7 46.7 62.8 39.2 PCV-13 67.8 77.6 75.6 65.4 PPV-23 80.5 84.1 83.3 80.8 E. Varon et al. CNRP - Rapport d’activité 2009

Problèmes posés pour les 2 vaccins Niveau de protection réelle contre les sérotypes 1,5,7F Pas de «seuil de référence » immunologique pour ces sérotypes Durée de protection Ces sérotypes donnent des infections > 5 ans Quels seront les sérotypes émergents les prochaines années et quelle sera la « vitesse » du remplacement sérotypique Seule réponse Surveillance épidémiologique Pas le portage + Réponses Surveillance épidémiologique Portage + R. Cohen 42

Problèmes posés pour le PCV10 Réponses Surveillance épidémiologique Portage + Activité réelle sur HiNT Immunité de troupeau induite ? Activité sur le 19A ? R. Cohen 43

Données récentes après PCV13 USA, France, Royaume-Uni, Israël Baisse des IIP dues aux sérotypes additionnels (STA) Protection contre 1, 6A, 7F, 19A (recul nécessaire pour le 3) Réduction du portage des STA Réduction des OMA pour les STA (19A)

Hypo-réactivité 45

Interférence immune avec les vaccins polyosidiques Phénomène connu avec les vaccins méningocoques Moins bonne réponse secondaire bactéricide au MenCC en cas de priming avec PS Durée du phénomène inconnue (plusieurs années, 3 ans ?, 5 ans ?) Privilégier les vaccins conjugués Débuter par un vaccin conjugué Éviter les vaccinations itératives polyosidiques non conjuguées 46 46

Hyporéponse immunologique avec les polyosides capsulaires pneumococciques ? Hyporéponse au PCV ou PPV chez l’enfant après une infection invasive à pneumocoque (Borrow R et al. Infect. Immun. 2008). Hyporéponse sérotype-spécifique au PCV chez l’enfant si portage nasopharyngé de pneumocoque au moment de la vaccination (Vakevainen M. et al. J. Pediatr. 2010, Dagan R. et al. J. Infect. Dis. 2010).

Hyporéponse avec les schémas associant PPV et PCV O’Brien et al. Lancet Infect. Dis. 2007 Enfant : 2 à 3 doses de PCV la première année et un rappel PCV versus PPV la deuxième année () ELISA : rappel PPV induit une réponse supérieure ou identique au rappel PCV selon les études. Avidité: PCV induit une meilleur avidité des anticorps que le rappel par PPV. OPA: données contradictoires chez l’enfant De Roux et al. 2005 Adulte > 70 ans: PCV seul vs PCV+PPV une dose de PCV induit une meilleure réponse pour les 7 sérotypes qu’une dose de PPV suivie d’un PCV. Poolman et al. (GSK) Expert Rev. Vaccines. 2011 Enfant (PCV+PPV+PPV versus PCV+PPV) hyporéponse en ELISA après 2 doses de PPV. Adulte: hyporéponse après 2ème dose de PPV

Explications proposées Réduction du pool de cellules B réactive pool de cellules B mémoire épuisé atténuation de la réponse immunitaire longue demi vie des polysaccharides qui mobilisent les nouvelles cellules B produites et neutralisent les Ac Effet dose ? Vaccin PPS beaucoup plus dosé en PS (25 ug versus 2 ug pour le PCV) Souris: hyporéponse à un challenge (vaccin ou bactérie) après une dose de 100μg de polysaccharide, non observé avec faibles doses de 0.5-1μg (Felton et al. 1942) Hypo-réponse spécifique du sérotype : études contradictoires Balmer et al. 2007 : le boost par PPV23 n’induit pas d’immunité aux sérotypes non PCV7 Russell et al. Vaccine,2010: augmentation de tous les sérotypes après rappel par PPV

AMM des vaccins pneumococciques conjugués Prévenar 7 : IIP nourrisson et enfant de 2 à 5 ans (2 février 2001 ) Extension otites (09 mars 2007) et aux pneumonies (02 avril 2007) Prévenar 13 : IIP nourrisson (décembre 2009) Extension d’AMM adulte > 50 ans (octobre 2011) IIP et OMA 6-17 ans (janvier 2013) IIP 18-49 ans (en attente)

Schémas vaccinaux en France Universel nourrisson : 2, 4 mois, rappel 11 mois Immunodépression 2 à 5 ans : 2 doses VPC13 suivies d’1 dose de VP23 > 5 ans et adultes : 1 dose VPC13 suivie d’1 dose de VP23 Schéma renforcé VPC13 si forte ID ? (greffe)

Schémas vaccinaux en France Sujets à risque élevé d’IIP : Prématurés et nourrissons : 2, 3 et 4 mois, rappel 11 mois 2 à 5 ans : 2 doses VPC13 (2 mois d’intervalle) suivies d’1 dose de VP23 au - 2 mois après la 2ème dose de VPC13 > 5 ans et adultes : une dose de VP23, rappels non encore recommandés

Développements futurs ? Utilisation des vaccins polyosidiques ? Extension de la couverture sérotypique des vaccins conjugués ? Vaccins « sur mesure » pour les populations Pays, Groupes (âges) Autres types de vaccins : protéiques Combinaisons protéiques (Id MenB) Protéines porteuses / vaccins conjugués Reinert R. et al. Expert Rev. Vaccines 9(3), 229–236 (2010)