Indications et bonnes utilisations des immunoglobulines dans les déficits immunitaires Marianne Debré Hôpital Necker Enfants malades

Substitution par immunoglobulines expérience des enfants malades 1952 substitution par voie IM 1970 substitution par voie IV à l’hôpital 1980 substitution par voie SC lente à domicile 1999 début de substitution par voie IV à domicile 2000 modification des résiduelles cibles 2002 AMM IVIg à domicile 2005 substitution par voie sous cutanée à domicile

Étude d’efficacité des Immunoglobulines dans les DIP Groupe hétérogène de patients Pas de groupe contrôle Pas de suivi à long terme Peu d’études prospectives Très peu d’études comparant les produits

Étude efficacité Nombre et durée des épisodes infectieux Nombre de jour de fièvre Nombre de jours sous antibiotiques Nombre de jours d’hospitalisation Absentéisme 6 mois

Étude d’efficacité Pas d’étude microbiologique évaluation a long terme absolument nécessaire

Modalités de prescription Choix du mode d’administration IV/SC Choix de la préparation Débit de perfusion Espacement des perfusions Augmentation des posologies Réaction d’intolérance Prémédication Changement de préparation

Choix du mode d’administration IV Pas de limitation de posologies Toutes les 3 ou 4 semaines Un seul site d’injection Abord veineux Réactions d’intolérance générales Présence d’une infirmière SC Quantité limitée Une foi par semaine Plusieurs sites d’injection Pas de problème d’abord Réactions d’intolérance locales Autonomie totale

Pharmacocinétique des Immunoglobulines sous-cutanées N=41 41 41 41 40 41

18,00 16,00 14,00 12,00 10,00 8,00 6,00 1 8 15 22 29

Choix le la préparation Sucre Teneur en IgA Liquide ou lyophilisée Disponibilité Coût Sécurité Pas d’études comparatives AMM

Début de substitution en hôpital de jour 400 à 500 mg/kg sauf si problème infectieux aigu, neutropénie.. Débit de perfusion lent avec palier lors des premières perfusions. Respecter les débits des AMM 5ml/kg/ h Si problème infectieux risque accru de réaction Si administration à domicile: securité=lenteur 2 premières perfusions à 15 jours d’intervalle puis 3 semaines. Si clinique parfaite et résiduelle > 8gr/l passer à 4 semaines

Rythme d’administration Clinique > résiduelle d’IgG Conjonctivite à Haemophilus Résiduelle > 8 gr Si déficit en IgG2 concentration d’Ig non informative Modification de la cinétique Chercher une entéropathie exsudative, une infection à entérovirus (HHV6?) Rapprocher les perfusions et augmenter les doses pour maintenir une concentration minimale d’IgG>8gr/l

IgG résiduelles essai multicentrique randomisé, en double aveugle avec cross over Eijkhout August 2001 annals of internal médecine Étude rétrospective traitement précoce et prolongé par IVIg.. P Quartier J paediatr 1999 Étude comparative SC IV H Chapel J clin immunol 2000

Passage au domicile Tolérance parfaite Situation clinique stable Motivation Formation Apprentissage plus facile avec les sous-cutanées But : confort

IVIg à domicile Pas de modification du rythme Présence d’une infirmière rassurante Augmentation simple des posologies en cas de problèmes infectieux

Patients susceptibles de préférer les SC Abord veineux difficile Mauvaise tolérance des IV réactions anaphylactiques, céphalées post injection Accès difficile à l’hôpital: étudiants, stagiaires.. Patients à l’emploi du temps chargé Patients aimant l’indépendance

Modalité sous cutanées 10 ml= 1,6gr Nombre de site d’injection , posologie par site, temps d’injection Dépend des choix et des contraintes de chacun 0,1 à 0,25 ml/kg/h par site Diminuer le temps, augmenter le nombre de site d’injection Diminuer le nombre de site, augmenter le temps 2 sites, 2 flacons par site, 2 heures

Sous cutanées posologies Résiduelle cible 8gr Posologie 450mg/kg/3 semaines Dose équivalente par semaine 1ère perfusion sous cutanée 15 après perfusion IV Contrôle taux résiduel après 4 injections sous cutanées

Expérience CFTDE janvier 2005 Octobre 2006 2/3 SC et 1/3 IV SC 26 patients Age 36 à 3 ans Agammaglobulinémie 9 DIC 5 ADA 1 Déficit B post greffe 1 DICV 9 Déficit en sous classe 1

Substitution en SC Patient Posologie SC/3s Résiduelle % diminution mg/kg résiduelle Ig G/l % diminution posologie 1 300 ? 40 2 320 14 38 3 300 11 40 4 300 9.69 40 5 300 14 25 6 300 15 7 300 9.95 25 8 270 9.43 ? 9 240 ? 20 10 300 9.77 20 11 300 9.4 20 12 300 8.63 0 13 300 10.3 23 14 300 10.5 50 15 300 10.5 50 16 270 7.2 0 17 300

Coût comparaison SC et IV pompes électriques E. Hachulla 2O gr /4 semaines Sous cutanées 1518 euros IV 1033 euros 40gr/4semaines Sous cutanées 2600 euros IVIg 2034 euros Différence liée au location des pompes et au petit matériel

Freins au transfert hôpital domicile- SC/IV Liés aux patients Moins bon suivi medical Gain de temps relatif Fréquence accrue Isolement Perte d’une réparation financière ne pas avoir le meilleur traitement, le plus cher Maison/hôpital mère/infirmière Pathologies associées

Freins au transfert Liés aux soignants Perte d’efficacité Nouveau produit Nouveau mode d’administration Observance Responsabilité médicale

Freins au transfert Organisation des centres Absence de personnel formateur Petit nombre de malades concernés Difficulté à mettre en place les procédures Peur d’une baisse d’activité

En conclusion Prise en charge de proximité Centre de référence déficits immunitaires heréditaires CEREDIH, DEFI……