Rôle du Tissu adipeux dans le contrôle du métabolisme énergétique et de l’action de l’insuline Rôles de la leptine, de l’adiponectine et de la protéine ASP

LE TISSU ADIPEUX N’EST PAS UN SIMPLE SITE DE STOCKAGE DES TRIGLYCÉRIDES

Contrôle l’homéostasie de la dépense énergétique Adipocyte Contrôle l’homéostasie de la dépense énergétique Contrôle de l’action de l’insuline Leptine TNF IL-6 Adiponectine (ou ACP30 ou AdipoQ) PAI-1 Angiotensine 2 Acylation stimulating protein (ASP) Résistine , … Havel PJ Curr Op Lip 2001; 13 51-59

---> Insulinorésistance sévère Des substances produites par le TA sont indispensables pour la régulation: - Du poids - De l’homéostasie glucidique Lipoatrophie ---> Insulinorésistance sévère Transplantation de TA Traitement par la leptine --->Réduction importante de l’insulinorésistance Déficit en leptine (ob/ob) Obésité Diabète Traitement substitutif Perte de poids Glycémie Dépense énergétique Rosenbaum M, N Engl J Med. 1999;341(12):913-5. Mantzoros CS, JClin Endocrinol Metab. 2000;85(11):4000-2.

1994 : découverte de la Leptine Une révolution L ’obésité de la souris ob/ob est due à une mutation du gène de la Leptine qui conduit à l ’absence de Leptine La Leptine est produite par le tissu adipeux et agit par son récepteur hypothalamique sur la satiété notamment sur le neuropeptide Y. Elle agit aussi Au niveau central en  dépense énergétique  sensibilité à l’insuline Et au niveau périphérique en particulier sur l’action de l’insuline Le traitement des souris ob/ob par la leptine permet une correction spectaculaire des anomalies

(Agouti Related Peptide) - H Y P O T A L M U S Leptine AGRP (Agouti Related Peptide) + Récepteur ObR  NP-Y  POMC Proconvertases (Pc1) MSH ACTH, … MC4R MC4R  Prise alimentaire  Prise alimentaire

Leptine et obésité chez l’homme Chez l’homme le déficit en Leptine est exceptionnel 2 familles porteuses de la mutation de la leptine, 1 sujet traité 1 famille porteuse d ’une mutation du récepteur de la leptine Dans la plupart des obésités humaines la Leptine est augmentée : possible résistance à l’action de la Leptine Les essais thérapeutiques avec la Leptine sont décevants. Perte de poids modeste ou absente (Heymsfilds JAMA 1999, Hukshorn JCEM 2000) Elle permet une petite diminution de l’appétit (Westerterp-Plantega Am J Clin Nut 2001).

Leptine chez l’homme Ruhl E, Am J Clin Nut 2001;74:295 Le niveau de la Leptine reflète l’importance de la masse grasse Le niveau est corrélé aux mesures anthropométriques simples : IMC, plis cutanés , rapport taille/hanches. Il existe des différences entre les sexes et les ethnies Les femmes ont un taux environ 3 fois supérieur aux hommes. Cet excès n’est que partiellement expliqué par la différence de masse grasse. Les africains ont des taux supérieurs à ceux des Caucasiens Ruhl E, Am J Clin Nut 2001;74:295

Régulation des taux de leptine Il existe une régulation « aiguë » du taux plasmatique avec un rôle clef de l’insuline via son effet sur le métabolisme du glucose. Cycle quotidien avec un pic en début de nuit Jeune --> [leptine] -->  sensation de faim Un repas riche en glucides provoque une sécrétion plus importante de leptine qu’un repas riche en lipides Un déficit en leptine semble avoir plus de conséquences physiologiques qu’un excès. Havel PJ Curr Op Lip 2001; 13 51-59

Protéine ASP (Acylation Stimulating Protein) Produite par les adipocytes Mécanisme d’action paracrine/autocrine Stimule la synthèse des triglycérides dans les adipocytes Augmente l’utilisation du glucose Active le DGAT (diacylglycérol acyltransférase qui catalyse l’étape finale de la synthèse des Tg ) Inhibe l’HSL (Hormone sensitive Lipase qui contrôle l’hydrolyse des Tg en diacylglycérol et acides gras libres) Rôle dans le métabolisme post-prandial des lipides Le contrôle de l’homéostasie énergétique et l’action de l’insuline Havel PJ Curr Op Lip 2001; 13 51-59

- + + Synthèse et principales actions de la protéine ASP Facteur B Facteur C3 C3a-des-Arg = ASP Facteur D ou Adipsine - Triglycérides + Favorise le stockage de l’énergie sous Forme de lipides Acides Gras + Glucose

Protéine ASP : Obésité et action de l’insuline Souris ASP/C3 KO Hyperphagiques Faible masse grasse Résistantes à la prise de poids induite par un régime riche en gras Augmentation de la dépense énergétique Augmentation de la tolérance au glucose Chez l’homme Corrélation inverse entre taux plasmatiques d’ASP et sensibilité à l’insuline Taux élevés chez l’obèse Augmentation post-prandiale Havel PJ Curr Op Lip 2001; 13 51-59

Adiponectine/ACRP30/AdipoQ Produite par les adipocytes Poids moléculaire élevé Parenté structurale TNF et collagène Expression réduite dans l’obésité Possible lien entre L’obésité Le diabète de type 2 Les maladies cardiovasculaires Mode d’action exact = ? Action périphérique certaine Action centrale possible

Adiponectine Souris insulinorésistantes Souris lipoatrophiques Expression réduite Injection exogène d’adiponectine Réduit l’insulinorésistance via une réduction du contenu en Tg du muscle et du foie associé a une augmentation de l’expression de gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras et la dépense énergétique Souris lipoatrophiques Injection exogène d’adiponectine ou de leptine Insulinorésistance réduite partiellement Injection exogène d’adiponectine et de leptine Insulinorésistance corrigée Yamauchi T, Nat Med. 2001;7(8):941-6.

Adiponectine Souris hyperglycémiques (ob/ob, NOD) Injection exogène d’adiponectine Réduit la glycémie Augmente la capacité de l’insuline à supprimer la production hépatique de glucose Singes rhésus obèses (modèle de diabète de type 2) La réduction des taux d’adiponectine coïncide avec la survenue de l’insulinorésistance ainsi que du diabète de type 2 Hotta K, Diabetes. 2001;50:1126-1133. Berg AH, Nature Med. 2001;7:947-953.

Adiponectine Chez l’homme Taux circulants et expression dans le TA réduite chez les patients diabétiques de type 2 Corrélation négative entre les taux circulants et l’insulinémie à jeun Corrélation positive avec la sensibilité à l’insuline Relation avec la sensibilité à l’insuline indépendante de l’adiposité Weyer C, J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1930-1935.

Actions de la leptine, l’ASP et l’adiponectine SNC  Prise alimentaire  Dépense énergétique  sensibilité à l’insuline Systémique Multiples actions ADIPONECTINE SNC ? Systémique  sensibilité à l’insuline Foie :  la production hépatique de glucose Muscle :  l’oxydation des lipides Adipocyte ASP Tissu adipeux (paracrine)  utilisation du glucose  DGAT  HSL  Synthèse des Tg