Pancréas, Métabolisme intermédiaire et diabètes partie II Cours MMD 2233 Pancréas, Métabolisme intermédiaire et diabètes partie II Rémi Rabasa-Lhoret M.D, Ph.D Professeur PTG, Directeur unité métabolique, Département de Nutrition Chercheur, Centre de recherche du CHUM Endocrinologue, CHUM

LE DIABÈTE DE TYPE 1 Diagnostic Épidémiologie Histoire naturelle

Clinique au diagnostic Syndrome polyuropolydipsique (89%) Altération de l’état général (54%) Amaigrissement (45%) Douleurs abdominales (35%) Coma (12%) Cétose (87%), Acidocétose (50%) Douleurs abdominales (35%) liées à la cétose et grande cause d’erreurs diagnostic Cétose (87%), Acidocétose (50%) : d’autant plus fréquent que le diabète survient à un jeune âge

Perte de l’insulinosécértion Catabolisme : Glycogène Protéines Néoglucogénèse +++ Corps cétoniques Foie Muscle GLUT Glycémie Tissu adipeux Récepteur à l’insuline Le diabète de type 2 est la résultante d’une insulinorésistance, touchant à la fois les tissus périphérique (principalement muscle et tissu adipeux) et le foie associé à une insulinopénie. On a longtemps pensé que l’insulinorésistance était l’élément essentiel mais on sait maintenant que tant qu’un patient est capable d’augmenter son insulinosécrétion pour compenser l’insulinorésistance il ne devient pas diabétique Pancréas Lipolyse : Acides gras Perte de l’insulinosécértion

Physiopathologie des symptômes du diabète non traité  Anabolisme Insulinopénie  Catabolisme Hyperglycémie + Glycosurie Glycogénolyse Néoglucogénèse Lipolyse Protéolyse Polyuro-polydipsie Infection Corps cétoniques Acidose  Poids Deshydratation Hyperventilation, tachcardie, hypotension, hypothermie, … Décès

L’insulinothérapie - 1922 Décembre 1922 Février 1923

Diabète type 1 : Incidence Nombre de cas / an / 100.000 habitants L’incidence est très faible en Asie ainsi qu’en Afrique. Pour l’Europe, il existe : - « gradient Nord-Sud » avec plusieurs exceptions ---> exemple Sardaigne avec incidence idem Finlande - En progression +3 à +10% par an Ces 2 points suggèrent fortement un rôle de l’environnement en association avec les phénomènes autoimmuns.

Diabète type 1 : risque de survenue Population générale ≤ 0,4 % HLA de susceptibilité ≤ 10 % jumeaux monozygotiques >35 % Enfant - de père diabétique - de mère diabétique 4 à 8 % 2 à 4 % Le diabète de type 1 est une maladie rare avec une susceptibilité très variable selon le contexte familial. Pour les jumeaux monozygotte le risque est d’autant + élevé d’autant que le diabète est survenu à un jeune age et que le sujet à un groupe HLjA prédisposant (DR3 et DR4).

Mécanismes physiopathologiques Terrain génétique de susceptibilité Facteur déclenchant Environnement ? Rupture de la tolérance immunitaire Activation de lymphocytes T autoréactifs / cellules  Auto Anticorps Cytotoxicité Destruction des cellules 

Histoire naturelle du diabète de type 1 Capital cellules  Prédisposition génétique 100 % Insulite Silencieuse 30 % Altération de la tolérance au glucose 15 % Diabète clinique Temps Début de la pathologie Diagnostic

LE DIABÈTE DE TYPE 2 Diagnostic Épidémiologie Histoire naturelle Contrairement au diabète de type 1, le diabète de type 2 est fréquent et souvent asymptomatique.

Pathophysiologie du diabète de type 2 Interaction gènes et environnement Sd Métabol. Intolérance Diagnostic Diabète Insulinorésistance Glyc Postprandiale HbA1C , Glyc à jeun Sécretion insuline Impaired glucose tolerance (IGT) shows up first HbA1C & FPG are still normal at this stage1,2 Increased risk of CV complications begins in the non-diabetic range.3 Measurement of postprandial glucose allows early identification of at-risk individuals Importantly, risk begins to accumulate with impaired glucose tolerance, which is inevitably present for a significant period prior to the diagnosis of overt diabetes. So it really is worth controlling glycaemia as well, and as early, as possible. 1. Gerstein HC. Glucose: a continuous risk factor for cardiovascular disease. Diabet Med 1997; 14 (Suppl 3): S25–S31. Glycémie normale Années Complications microvasculaires Complications macrovasculaires Rabasa-Lhoret R et al. Enc Med Chir 2003;506–516.

Critères diagnostiques Équilibre Glycémie mmol/l A jeûn 2h Post-HGPO Normal < 6.1 (5.7) < 7 IFG 6.1 à 6.99 IGT 7.8 à 10.99 Diabète ≥ 7.0 ≥ 11.0 Depuis 1997 le diagnostic du diabète de type 2 repose sur de nouveaux critères. Le niveau glycémique à jeun à partir duquel on parle de diabète à été ramené à 1,26 g/l. Les indications de l’HGPO ont quasiment disparues et une nouvelle classe d’anomalie de la tolérance au glucose est apparue : l’IFG (Impaired Fasting Glucose) qui correspond grossièrement à l’intolérance qu glucose (IGT) auparavant définie sur la glycémie à la 2° heures post-charge en glucose. L’existence d’une IFG ou d’une IGT est un facteur de risque majeur d’évolution vers le diabète de type 2. A ces niveaux glycémiques 9 fois sur 10 les patients sont asymptomatiques. IFG : Impaired Fasting Glucose = anomalie de la tolérance au glucose à jeun IGT : Impaired Glucose Tolerance = intolérance au glucose HGPO : Hyperglycémie provoquée par voie orale

Foie Glycémie Pancréas Néoglucogénèse + Foie Muscle GLUT Glycémie RÉSISTANCE À L’INSULINE Tissu adipeux Récepteur à l’insuline Le diabète de type 2 est la résultante d’une insulinorésistance, touchant à la fois les tissus périphérique (principalement muscle et tissu adipeux) et le foie associé à une insulinopénie. On a longtemps pensé que l’insulinorésistance était l’élément essentiel mais on sait maintenant que tant qu’un patient est capable d’augmenter son insulinosécrétion pour compenser l’insulinorésistance il ne devient pas diabétique Pancréas Lipolyse : Acides gras ANOMALIES DE L’INSULINOSÉCRÉTION

Diabète de type 2 : Facteurs de risque Génétique : « antécédents familiaux » Glycémie Âge Obésité* Sédentarité* Diététique* Diabète Gestationnel Petit poids de naissance Groupe ethnique Il existe de nombreux facteurs de risque associés à la survenue du diabète de type 2. Comme pour le diabète de type 1, il existe une prédisposition génétique avec un risque de devenir diabétique extrêmement élevé lorsque les parents sont diabétiques. Glycémie même si c’est une évidence, il est bon de rappeler qu’un des principaux facteurs de risque de diabète de type 2 est l’intolérance au glucose. Il est maintenant prouvé qu’une action sur les facteurs de risque modifiables est efficace pour prévenir l’apparition du diabète de type 2 * modifiables

Prévalence de l’obésité et du diabète diagnostiqué chez les adultes 1991-2001 JAMA 2003;289:76-79

Prévalence aux U.S.A % Diabète Âge IGT Diabète non diagnostiqué La diabète de type 2 est une pathologie fréquente dont la prévalence augmente de façon importante avec l’âge. Vers 70 ans près de 50% de la population présente une anomalie de la tolérance qu glucose. La fréquence du diabète non diagnostiqué s’explique par son caractère asymptomatique. Âge Kenny SJ, Diabetes in America 1995

Comment dépister Diabetes > 11.1 Treatment Screen every 3 years starting at age 40 Earlier and more frequently with risk factors Fasting blood glucose FPG < 5.7 Re-screen as clinically indicated FPG ≥ 7.0 Diabetes > 11.1 Treatment FPG 5.7–6.9 (+ risk factors)* 2hrPG in a 75-g OGTT Normal < 7.8 IFG and/or IGT Strategies to prevent diabetes and modify CVD risk factors. Monitor for progression to diabetes. This slide summarizes the CDA screening recommendations for type 2 diabetes, IGT and IFG: Everyone aged 40 years and over should be screened with a FPG every 3 years. Those with risk factors should be screened earlier and more frequently. Those individuals with a FPG between 5.7 and 6.9 mmol/L and risk factors for diabetes and IGT should have a follow-up screen using a 75-g OGTT to detect IGT/IFG or diabetes mellitus. Those individuals with a FPG of 6.1-6.9 mmol/L have IGT. Identifying individuals with prediabetes (IFG/IGT) is important so that strategies to prevent diabetes and to modify cardiovascular disease (CVD) risk factors can be implemented. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2003 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can J Diabetes 2003; 27(Suppl 2):S1-152. * Individuals with a FPG of 6.1-6.9 mmol/L have IGT. CDA Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes 2003;27(Suppl 2):S1-S152.

Progression from Prediabetes to Type 2 Diabetes Control Population: Lifestyle Advice DPP1 At 3 years 29% patients IGT → T2DM Finnish DPS2 DREAM Trial3 At 6 years At 3 years This slide highlights the results from major diabetes prevention trials. The DPP study found the estimated cumulative incidence of diabetes in patients with IGT treated with placebo to be 29% at 3 years.1 The Finnish DPS found the cumulative incidence in control subjects with IGT to be 43% at 6 years,2 and the recent DREAM trial found the cumulative incidence in placebo-treated patients with IGT and/or IGF to be 25% at 3 years.3 Therefore, approximately 7-10% of patients with prediabetes will progress to type 2 diabetes per year. DPP = Diabetes Prevention Program DPS = Diabetes Prevention Study DREAM = Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication NOTE: The control populations in DPP, DPS and DREAM were provided with general verbal and/or written diet and exercise advise, but no specific lifestyle interventions. 1. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:393-403. 2. Lindström J, Eriksson JG, Valle TT, et al. Prevention of diabetes mellitus in subjects with impaired glucose tolerance in the Finnish Diabetes Prevention Study: results from a randomized clinical trial. J Am Soc Nephrol Suppl 2003: 14:S108-S113. 3. The DREAM Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. Lancet 2006; 368:1096-105. 43% patients IGT → T2DM 25% patients IGT and/or IFG → T2DM DPP: Diabetes Prevention Program; DPS: Diabetes Prevention Study DREAM: Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication 1. DPP Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403. 2. Lindström J, et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:S108-S113. 3. The DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;368:1096-105.

Intervention Studies for Diabetes Prevention: Risk Reduction and Number Needed To Treat Study Intervention RRR (%) NNT for 3y Da Qing1 (n = 577) Diet Physical exercise Diet and exercise 31 46 42 8 8 10 Finnish DPS2 (n = 522) 58 10 DPP3 (n = 3,234) Lifestyle intervention Metformin Troglitazone 75 7 14 5 TRIPOD4 (n = 236) 55 5 STOP-NIDDM5 (n = 1,429) Acarbose 25 11 DREAM6,7 (n = 5,269) Rosiglitazone Ramipril 62 9 (NS) 7 NS A number of diabetes prevention studies have shown a reduction in the risk of diabetes with lifestyle and pharmaceutical interventions. These include the Da Qing IGT and Diabetes Study,1 the Finnish DPS2, and the DPP study,3 which all showed substantial reductions – up to 58% – in the risk of developing diabetes with lifestyle intervention in individuals with IGT. Studies have also shown a reduction in the risk of diabetes with pharmaceutical interventions including the oral anti-diabetic agents rosiglitazone,4 metformin,3 troglitazone5 and acarbose.6 The relative risk reduction (RRR) and number needed to treat (NNT) for rosiglitazone in DREAM4, is similar to lifestyle intervention in the DPP trial2 and the Finnish DPS,3 and to troglitazone in TRIPOD4 and DPP,2 and better than metformin in DPP2 and acarbose in the Study to Prevent Non-insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM).6 NOTE: It should be noted that the Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD) study was conducted exclusively on Hispanic women with recent gestational diabetes mellitus, who were therefore at high risk of developing type 2 diabetes.5 Furthermore, it should be noted that patients randomized to the intensive lifestyle-modification group of DPP were required to engage in at least 150 minutes of moderate physical activity per week and participate in a 16-lesson curriculum covering diet, exercise and behaviour modification.2 Such intensive lifestyle-modification strategies may not be achieved in the real-life patient setting. For comparison purposes, the table in this slide provides the NNT for 3 years for each intervention. The original, published NNT values are as follows: Da Qing:1 Diet = 4 for 6 years, physical activity = 4 for 6 years, diet and exercise = 5 for 6 years Finnish DPS:2 diet and exercise = 8 for 4 years DPP:3 lifestyle intervention = 7 for 3 years, metformin = 14 for 3 years, troglitazone = 15 for 0.9 years TRIPOD:5 troglitazone = 6 for 2.5 years STOP-NIDDM:6 acarbose = 10 for 3.3 years DREAM:4 rosiglitazone = 7 for 3 years, ramipril = not significant Another trial, XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS), compared the effects of orlistat to placebo (with diet and exercise in both groups) over 4 years in 3305 patients. Orlistat significantly reduced the rate of diabetes over 4 years (RRR 37.3%, p<0.001).7 *The information contained herein does not necessarily reflect the content of the approved Canadian Product Monograph. The indication for rosiglitazone use in prediabetes has not been authorized for marketing within Canada. 1. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20:537-44. 2. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344:1343-50. 3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:393-403. 4. The DREAM Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. Lancet 2006;368:1096-105. 5. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Diabetes 2002; 51:2796-803. 6. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al; STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002; 359:2072-7. 7. Torgerson JS, Moldrin MN, Hauptman J, et al. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study. Diabetes Care 2004;27:155-61. TRIPOD: Troglitazone in Prevention of Diabetes; STOP-NIDDM: Study to Prevent Non-insulin Dependent Diabetes Mellitus; RRR: relative risk reduction; NNT: number needed to treat 1. Pan XR, et al. Diabetes Care 1997;20:537-44. 2. Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1340-50. 3. Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002;346:393-403. 4. Buchanan TA, et al. Diabetes 2002;51:2796-803. 5. Chiasson JL, et al. Lancet 2002;359:2072-7; 6. The DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;368:1096-105. 7. The DREAM Trial Investigators. N Engl J Med 2006;355.

DPP: Benefit of Diet + Exercise or Metformin on Diabetes Prevention in At-risk Patients N = 3234 with IFG and IGT, without diabetes 40 Placebo P* 30 Metformin 31% <0.001 Cumulative incidence of diabetes (%) 20 Lifestyle 58% <0.001 In DPP, 3234 nondiabetic persons with elevated fasting and post-load plasma glucose concentrations were randomly assigned to placebo, metformin (850 mg twice daily), or a lifestyle-modification program with the goals of at least a 7% weight loss and at least 150 minutes of physical activity per week. The mean age of the participants was 51 years, and the mean BMI was 34.0; average follow-up was 2.8 years. Compared to placebo, the lifestyle intervention reduced the incidence of diabetes by 58% (95% CI, 48 to 66%) and metformin reduced the incidence by 31% (95% CI, 17 to 43%); the lifestyle intervention was significantly more effective than metformin. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:393-403. 10 1.0 2.0 3.0 4.0 Years *vs placebo IFG = impaired fasting glucose Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.

Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-50. Finnish DPS Incidence of Diabetes During Follow-up, According to the Success Score 50 Control group Intervention group 40 30 Incidence of Diabetes (%) 20 10 In the Finnish DPS, study subjects were ranked according to their success in achieving the goals of the intervention and were given a success score between 0 and 5 at the 1-year examination, with higher scores indicating more goals met. There was a strong inverse correlation between the success score and the incidence of diabetes. Thirteen subjects in the intervention group and 48 subjects in the control group did not achieve any of the goals; diabetes developed in 38% and 31% of these subjects, respectively, during follow-up. Diabetes had not developed in any of the subjects who reached four or five of the goals (49 subjects in the intervention group and 15 in the control group). Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al.; for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344:1343-50. 1 2 3 4 5 Success Score Intervention group 5/13 10/66 9/69 2/38 0/25 0/24 Control group 15/48 25/107 14/48 2/15 0/11 0/4 No. with Diabetes/Total No. Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-50.