Etude BOLERO-2 NEJM 7 décembre 2011 Dr Paul COTTU Département d’Oncologie Médicale Institut Curie Paris
Contexte (1) EBCTCG 2011
Contexte (2) TEAM, Lancet 2011
Tamoxifène EBCTCG 2011
BIG 1-98 2011 5 -
Contexte (3) FIRST Study, JCO 2009
Contexte : conclusions Selon la situation, 25% à 50% des patientes échappent aux traitements endocriniens Pas de différence visible entre les classes thérapeutiques SERM SERD IA Seul facteur prédictif récurrent : le RE
hormonorésistance Signalisation Initiale Dynamique Biologie Prolifération (Ki67) Apoptose angiogenèse RE Variants Expression Phosphorylation coRégulateurs Alpha:beta Traitements 2D6 CYP19 COMT Clinique BMI Interactions med compliance Pietras, CCR 07
Focus PI3K
PI3K/AKT/mTOR Menon, Oncogene 2009
Ciblages de la voie Deux classes médicamenteuses Catalytiques (ATP) Allostérique (rapalogs, « imus ») Plusieurs étages de ciblage combinaisons
Everolimus : données préopératoire Introduction précoce ? Baselga, JCO 2009
TAMRAD Bachelot, SABCS 2010; JCO 2012
BOLERO 2 : protocole Échappement IANS Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : population Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : traitements antérieurs Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : taux de réponse Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : SSP Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : sous groupes Autres facteurs neutres RP, ttts antérieurs, âge, ethnie Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : tolérance …où sont les grades II ? Baselga et al, NEJM 2012
Grade II (NCI CTCAE v4) Toxicité Symptômes Mucite Douloureuse, modification de régime Rash Macules-pustules de 10-30% de la surface corporelle, +/- symptomatiques Fatigue Non soulagée par le repos, limite l’activité quotidienne Pneumopathie Symptomatique, traitement nécessaire, limite l’activité quotidienne
Facteurs prédictifs Pas de facteur clinique identifié Pistes possibles : LKB1, p4EBP1 TAMRAD (Bachelot, IMPAKT 2012)
Résistance Perte du rétrocontrôle négatif Chandarlapaty, Canc Discov 2012
Cottu, AACR 2012
Cottu, IMPAKT 2012
Autres données Autres cibles : CDK4/6 méthodologie Finn, IMPAKT 2012 N=66 ptes non sélectionnées Let Let CDK4 OR (%) 14 32 CBR (%) 47 76 PFS 5 m 18 m P=0,006 Pinhel, BCR 2010
Conclusions Un changement d’époque Quelle HT utile ? Fulvestrant ? Autres combinaisons ? Quel meilleur moment d’utilisation ? D’emblée À la résistance Tolérance à long terme ?
Composés à l’étude CIBLE AGENT PI3K a BYL719 INK-1117 PI3K a, d, g GDC-0032 Pan PI3K XL-147 BKM120 GDC-0941 PKI-587 PI3K/mTOR XL-765 BEZ-235 PF-4691502 mTOR (catalytique) AZD08055 INK 128 AKT 1,2,3 MK-2206 AKT GDC-0068
Essais en cours Compound X Sein Précoce UNIRAD Préop Sein Avancé