Prophylaxie antifongique primaire et secondaire Dr. S. Alfandari (CH Tourcoing) 18 Novembre 2008

Infections fongiques invasives et ID Aspergillose invasive Cures d’induction LAM/SMD Allogreffes de moelle Greffes d’organes (poumon, cœur) Candidoses invasives Candidoses hépato-spléniques post aplasie Candidémies et greffes d’organes (foie) Autres mycoses invasives Hémopathies: Fusarium/Scedosporium/zygomycoses DID: Zygomycoses VIH: Cryptococcose/Penicillium

Infections fongiques invasives et ID Incidence élevée Importante mortalité historique Multiples stratégies préventives: Isolement protecteur Mesures environnementales Soins de bouche Alimentation contrôlée Prophylaxie antifongique

Amélioration du pronostic de l’AI Essai clinique Toutes AI diagnostiquées p=0,002 Herbrecht NEJM 2002; 347:408-15 Nivoix CID 2008;47:1176–1184

Antifongiques systémiques aminocandine isavuconazole ravuconazole anidulafungine Nouvelles galéniques Nouvelles molécules Nouvelles stratégies Prophylaxies Traitements précoces Associations posaconazole micafungine caspofungine voriconazole nyotran ambisome amphotec abelcet itraconazole fluconazole ketoconazole terbinafine miconazole griseofuline 5-flucytosine Amphotéricine b nystatine 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Prophylaxie antifungique Objectifs prophylaxie primaire Diminution TT probabilistes (baisse globale consommation AF) Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale Objectifs prophylaxie secondaire Poursuite calendrier chimio Réalisation greffe malgré API Diminution risque API en post greffe Critères de choix du médicament Activité in vitro sur fungi le plus souvent impliqués Toxicité / interactions faibles, Risque d’émergence d’espèces/isolats résistants, Galénique iv/po et monitorage si médicament oral Coût

Des périodes à risque différent Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID Conditionnement Prise de greffe 500 PNN

Prophylaxie LA Fluconazole: Ambisome inhalé (12,5mg 2x/S) vs placebo Winston AIM 93 – 256 pts - NS IFI/mortalité nombreuses études à résultats similaires Ambisome inhalé (12,5mg 2x/S) vs placebo + fluco dans les 2 groupes Rijnders CID 2008 4% vs 14% (p=0.005) Vorico vs placebo - Vereshild JI 2007 25 Pts Infiltrats pulmonaires à j21: 0 vs 33% (p=0.06) Stoppé devant résultats essai de Posaco vs fluco/itra (Cornely NEJM 07)

Posaconazole Triazolé per os AMM: Curatif: 400 mg/12h (ou 200 mg/6h) Préventif: 200 mg/8h A prendre pendant des repas gras Inhibiteur du CYP3A4: Interactions médicamenteuses < vorico Facteur PK majeur: ASC/CMI (~ 200/Aspergillus) AMM: Prophylaxie IFI: Inductions/conso LAM ou SMD avec neutropénie prolongée Allogreffés de CSH sous immunosuppresseur à haute-dose pour la GVH Aspergillose invasive si réfractaire/intolérant à ampho B ou itra Fusariose si réfractaires/intolérants à ampho B Candidose oropharyngée : en 1ère intention si pathologie sévère ou si immunodéprimés avec faible réponse attendue à un traitement local. Chromoblastomycose et mycétome si réfractaire/intolérant à itra Coccidioïdomycose si réfractaire/intolérant à ampho B, à itra ou au fluco Activité sur zygomycètes mais pas d’AMM

Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaco (200 x3) 304 2% 1% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P - 0.0009 0.0001 0.012 0,048 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable Cornely et al. N Engl J Med 2007; 356: 348-59

Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Analyse critique Pas de données sur qualité du traitement de l’air/environnement Fréquence élevée d’IFI dans le groupe contrôle En aveugle pour les évaluateurs mais pas pour les investigateurs Présenté dans MM comme réservé aux inductions /rattrapage/1ère rechute mais La discussion parle de « à chaque cycle de chimio… »

Prophylaxie greffe « précoce » Fluconazole = Gold standard Du conditionnement à la prise de greffe Goodman NEJM 1992: DC IFI 0,6 vs 5,6% Slavin JID 1995: DC 2 vs 3,5 % Itraconazole (mixte: jusqu’à J180 ou S4 après arrêt TT GVH) Marr Blood 2004 : DC IFI: 8 vs 7% Micafungine vs fluco Van Burik CID 2004: DC IFI: 0,2 vs 0,4%

Micafungine Posologies variables selon poids <>40Kg Faible métabolisme hépatique Temps dépendant/Candida (demie vie: 10-17h) Effets secondaires Hépatotoxicité: 8% 20 DC avec hépatopathies en partie liée à la molécule AMM Candidose oesophagienne si besoin d’un TT IV Prévention Candida pour les allogreffes ou neutropénie attendue > 10j. Candidose invasive Restrictions: Tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques. Ne doit être utilisée que si l’administration d’autres antifongiques n’est pas appropriée Précautions sur hépatopathie antérieure ou hépatoxotiques simultanés

Prophylaxie : Micafungine Allo/auto greffe médullaire (n=882) Prophylaxie des infections à Candida (du conditionnement à la prise de greffe) Micafungine 50 mg (ou 1mg/kg) > fluconazole 400 mg (ou 8mg/kg) Infections prouvées ou probables: 1,4% vs 1,8% (gain sur Aspergillus, pas sur Candida) Succès global: 80% vs 73% (p=0.03) 71,4% vs 68,4%: allogreffes 89,2% vs 80,1%: autogreffes Pas de différence de mortalité 4,2% vs 5,7% Van Burik et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1407-16.

Prophylaxie greffe « tardive » Ambisome 1/sem El Cheikh BMT 2007 Etude ouverte 21 pts (7,5mg/kg) 33% arret pour intolérance Vorico vs fluco Wingard Blood 2007 abstract J100 ou J180 si GVH/CTCD ou CD4<100 Pas de différence Posaco vs fluco Ullmann NEJM 2007

Posaconazole et prophylaxie:. Allogreffe et GVH Posaconazole et prophylaxie: Allogreffe et GVH 85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie Evaluation à J112 post tt Posaco (200 x3) 301 5.3% 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P - 0.07 0.006 0.046 NS Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable Ullmann et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : 335-347.

Prophylaxie secondaire Aucun essai randomisé Séries de cas Cordonnier BMT 2004. Vorico. N=11 Kruger Acta Haem 2005. Amb-L. N=43 de Fabritiis BMT 2007. Caspo. N=18 Allinson JAC 2008. Amb-L puis vori. N= 11 (enfants) Fréquence des récurrences: 15,7%/cycle suivant Fdr: Cornely JAC 2008 neutropénie (OR) 1.043/j, (CI) 1.008-1.078 ARA-C haute dose (OR 3.920, CI 1.120-12.706) N ATB (OR 1.504/ATB, CI 1.089-2.086) Réponse partielle de la 1ère IFI (OR 4.037, CI 1.301-12.524) LAM de diagnostic récent (OR 3.823, CI 0.953-15.340). HEPA protecteur (OR 0.198, CI 0.036-1.089)

Recommandations de: IDSA 2008 ECIL 2 (2007)

Prophylaxie primaire ECIL IDSA Allogreffe Induction de leucémie aigue Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole 400 mg x1 iv/oral: AI Itraconazole 200 mg IV puis sol orale 200 mg x2: BI Micafungine 50 mg x1 iv: CI Polyene iv: CI Induction de leucémie aigue Fluconazole 50-400 mg x1 iv/oral: CI Itraconazole sol orale 2.5 mg/kg x2: CI Candines iv: pas assez de données Polyène iv: CI IDSA Posaconazole Allogreffe médullaire et GVH AI LAM et SMD à haut risque AI Itraconazole Limites: absorption/toxicité Sous populations de patients à déterminer Allo: GVH et > 1 mg/kg CTCD ou SAL ou anti TNF LAM: si > 1 induction, ou rechute ou réfractaire Mais aussi Transplantés pulmonaires CTCD forte dose prolongés Granolumatose chronique

Prophylaxie secondaire ECIL Pas de recommandations en l’absence d’essai randomisé controlé IDSA Indication si nouvelle période d’ID: A3 Triazolés Voriconazole Posaconazole Itraconazole Ampho B liposomale

Prophylaxies et greffes d’organes Peu d’essais randomisés Attitudes variables selon les centres IDSA CID 2004 Foie: Fluco: si ≥ 2 FDR, AST AJT 2004 Foie fluco si FdR levures, AMB-L si FdR asperg Poumon: Amb-D ou AmB-L en aérosols, AmB-L iv 1/sem voire azolé po Cœur: pas de prophylaxie recommandée Pancréas: fluco Intestin: anti levures

Triazolés et dosages sériques (1) Intérêts Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique Explication d’échecs Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie Vorico Incohérences posologiques Posologie vorico PO < vorico IV pour patients de > 50kg Corrélation taux sérique et échec/toxicité Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

Triazolés et dosages sériques (2) Figure 2. Voriconazole trough blood levels and logistic regression model for response to antifungal therapy (A) and for neurotoxicity (B). The symbols represent the voriconazole levels observed in each individual patient with treatment success (top) or lack of response to therapy (bottom) and with (top) or without (bottom) signs of neurological toxicity. The continuous line represents the logistic regression model predicting the probability of response to antifungal therapy (A) or neurotoxicity (B) as a function of the voriconazole trough blood concentration. The vertical dotted lines indicate the proposed 1–5.5-mg/L therapeutic interval of voriconazole. Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

Triazolés et dosages sériques (3) Posaco Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite Relation émergence infection/taux sérique Krishna G et al. Pharmacotherapy 2007;27:1627-36 Source FDA GCSH LAM/SMD

Conclusion 1: où je mets des prophylaxies Primaire Allogreffés avec GVH grade ≥ 2 Posaco surement Vorico éventuellement Micafungine probablement pas…. LAM/SMD Patients sous Vidaza/Dacogen Induction hors secteur protégé Induction en secteur protégé: non sauf…. Réinduction / réfractaire Secondaire LA: pendant les cures Allogreffés si ATCD IFI: 6 mois minimum Nodules pulmonaires sans diagnostic (malgré explorations) LA: pendant les cures et, jusqu’à greffe Greffe: au moins jusqu’à prise de greffe et jusquà ↓ GVD/CTCD

Conclusion 2: plein de nouvelles questions Azolés po au long cours = dosages sériques Il faut un minimum un (plusieurs ?) dosage de base en état stable Quelle attitude si NF sous traitement ? Dosage sérique « efficace »: pas d’AF en probabiliste: chercher autre chose ? Dosage sérique «inefficace » AF en probabiliste (et TDM) Quelle attitude si IFI sous traitement ? Dosage sérique « efficace »: pas d’azolé en curatif ? Dosage sérique «inefficace»: azolés possibles ? Place de la prophylaxie / TT précoce sur nouveaux tests diagnostiques ?