Les interactions médicamenteuses Hôpital Riviera, site du Samaritain 21 janvier 2004 Dr C. Schäli, Pharmacien-chef, PHEL

Sommaire Introduction Interactions pharmacocinétiques rôle de la p-glycoprotéine (MDR = multi-drug-resistence) Signification clinique Exemples

Introduction: Définitions « Interaction » médicamenteuse  L ’effet d ’un médicament est augmenté ou diminué par la présence d ’un autre médicament, de nourriture, de boisson….. Le terme d ’« interaction » est réservé pour décrire des événements se passant à l ’intérieur de l ’organisme « Incompatibilité » entre 2 médicaments réaction physico-chimique entre deux médicaments mélangés dans une seringue ou une perfusion --> précipité, coloration, inactivation…..

Introduction: Incidence d ’interactions Incidence importante chez les personnes âgées, car systèmes d ’élimination moins performants. Sur 1000 patients gériatriques hospitalisés: 5,1 médicaments en moyenne, 60% exposés à une ou plusieurs interactions potentielles et 15% ont souffert d ’effets indésirables cliniquement significatifs (Doucet, J Am geriatr.soc 1996; 44:944 Cause fréquente d ’hospitalisation (Jankel, Drug Saf 1993; 9:51

Mécanismes des interactions médicamenteuses La grande majorité des interactions peuvent être classées en 2 grandes catégories: Interactions pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme, élimination) Interactions pharmacodynamiques

Interactions pharmacocinétiques: Absorption Diminution de la solubilité par formation de complexes: diminution de l ’absorption chélation des fluoroquinolones (CIPROXINE , NOROXINE ) par Ca, Mg, Fe, Al. --> Exemples: Antiacides (ALUCOL , RENNIE) ou antianémiques (TARDYFERON  ), lait (!) administrer l ’antibiotique 2-3 heures avant ou après l ’antiacide ou le complément de fer.

Interactions pharmacocinétiques: Distribution Interactions dues à la liaison aux protéines plasmatiques Une partie du médicament peut être  fortement liée à des protéines plasmatiques (albumine) : exemple SINTROM : > 99% des molécules sont liées. Seule la partie libre peut exercer un effet pharmacologique Le Sintrom peut être déplacé de ses sites de liaison: --> augmentation de la fraction libre du médicament et effet anticoagulant augmentée. Cependant, la fraction libre est maintenant exposée au métabolisme et à l ’élimination….. cliniquement peu relevant

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme la plupart des médicaments sont éliminés de l ’organisme après avoir été transformés par des enzymes en molécules plus hydrosolubles, plus facilement éliminés par les reins: --> métabolisme (biotransformation): Quelques réactions ont lieu dans le sang, les reins, l ’intestin, la peau mais surtout dans le foie --> enzymes microsomales: Cytochrome P450 (CYP)

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (2) Cytochrome P450 pas une seule enzyme, mais 12 isoformes identifiées c/o l ’homme impliquées dans les réactions métaboliques. ex, CYP3A4 (50%), CYP2D6 (30%) CYP2C9 (10%) …. Responsables de > 90% des réactions chimiques (oxydation, réduction, hydrolyse……). voir tableau Cytochrome P450

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (3) Les substrats de ces enzymes peuvent inhiber ou (plus rarement) induire les CYP. Attention particulière aux médicaments qui inhibent ou induisent les cytochromes de la sous-famille 3A, car de très nombreux médicaments sont substrat de CYP 3A

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (4) Inhibition de CYP450 Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid) cisapride Taux plasmatique de cisapride CYP 450 3A4 Torsades de pointe ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole autres Inhibiteurs du CYP3A4

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (5) Inhibition de CYP450 Exemple 2: interactions avec les statines simvastatine (pravastatine) Taux plasmatique de statines CYP 450 3A4 Rhabdomyolyse ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole pamplemousse Inhibiteurs du CYP3A4

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (6) Inhibition de CYP450 Exemple 3: interactions avec divers substrats du CYP 2C9 diclofenac acenocoumarol phénytoine Taux plasmatique de diclofénac, acénocoumarol phénytoine, CYP 450 2C9 fluvastatine Inhibiteur du CYP 2C9

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (7) Inhibition de CYP450 Exemple 4: interactions avec fluoxétine et méthadone Halopéridol Taux plasmatique de halopéridol CYP 450 2D6 Diminuer la dose! fluoxétine ++ méthadone + Inhibiteurs du CYP 2D6

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (8) Résumé: inhibition du CYP450 l ’élimination des substrats du CYP est ralentie en présence d ’inhibiteur du CYP avec une augmentation du taux plasmatique du substrat L ’impact réel dépendra de: a) l ’importance relative de la voie d ’élimination inhibée et b) des concentrations plasmatiques de l ’inhibiteur. Si le traitement inhibiteur est stoppé, l ’activité du CYP retourne à la normale après l ’élimination de l ’inhibiteur (4 xT1/2) ou, si l ’inhibition est irréversible (jus de grapefruit), après nouvelle synthèse de CYP (T1/2 de synthèse de CYP3A4 = 8 heures)

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (9) Induction de CYP 450 Exemple 1: interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine cyclosporine élimination de cyclosporine accélérée CYP 450 3A4 augmenter la dose pour éviter rejet, TDM Millepertuis ++ rifampicine ++ rifabutine + Inducteurs du CYP 3A4

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (10) Induction de CYP 450 Exemple 2: interactions avec phénobarbital Acenocoumarol Ethinylestradiol  (pilule) augmenter la dose du SINTROM - élimination de acenocoumarol accélérée - pilule inactive CYP 450 2C9 Précautions supplémentaires phénobarbital phénytoine carbamazepine Inducteurs du CYP 2C9

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (11) Résumé: induction du CYP L ’élimination des substrats du CYP est accélérée, en présence d ’inducteurs enzymatiques. Inducteur se lie à un récepteur nucléaire qui règle l ’expression du CYP --> augmentation de l ’activité enzymatique (induction) Les doses de substrat doivent être + ou - fortement augmentées pour obtenir l ’effet pharmacologique voulu. Si le traitement inducteur est stoppé, l ’activité du CYP retourne progressivement à la normale (>2 semaines) Les doses de substrat doivent être abaissées pour éviter d ’atteindre des doses toxiques.

Interactions pharmacocinétiques: (ADME) Métabolisme (12) Polymorphisme génétique p.ex. CYP2D6: 3-10% de la population ne disposent pas de cette enzyme. Conséquences: sont incapables de métaboliser la codéine en morphine! --> effet du CO-DAFALGAN peu différent de celui du DAFALGAN seul. Influence la demi-vie. Ex.: métoprolol (BELOC, LOPRESOR) T1/2 : 3-4 heures --> 7-9 heures

Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (13) Codeine Dextromethorphan Tricycliques Captopril Flécainide Autres « Poor metabolizers » Cyp 2D6 3-10% blancs 0-2% noirs / asiatiques CYP 2C19 2-5% blancs noirs 18-23% asiatiques Oméprazole autres CYP 1A2 12% blancs noirs asiatiques Caféine théophylline paracetamol propranolol autres Phénotypes du CYP450

Interactions au niveau des protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (1) P-glycoprotéine (une des protéines de transport MDR= multidrug resistance) protéine de transport trans-membranaire ATP-dép. présente au niveau: des cellules intestinales (jejunum, colon --> limitation de l ’absorption) de tubules rénaux (excrétion accrue) des canalicules biliaires (excrétion accrue) de la barrière Hémato-encéphalique (protection du cerveau)

Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (2) MDR responsable d ’ env. 50% des échecs thérapeutiques avec cytostatiques: la cellule se protège des cytostatiques en augmentant l ’expression de la p-GP--> Cyto. expulsé de la cellule Nouvelle approche : développer des inhibiteurs de la p-GP responsable de MDR qui empêchent le cytostatique d ’être expulsé de la cellule. En phase de développement: valspodar (déjà utilisé en association avec des taxanes)

Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (3) Inhibition de p-GP --> augmentation de l ’absorption dans l ’intestin, facilite la distribution, diminue l ’excrétion hépatique et rénale--> augmentation du taux plasmatique! Inhibiteurs : ciclosporine, vérapamil, amiodarone, antifongiques azolés, macrolides Exemples: 2 cas décrits d ’intoxication par digoxine chez des patients sous roxithromycine. Réversible après arrêt du macrolide. Taux plasmatique de digoxine peut doubler sous amiodarone ou vérapamil.

Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (4) Stimulation de p-GP : diminution de la concentration intracellulaire (méchanismes de résistance aux Cytostatiques) élimination accrue des substrats Inducteurs: rifampicine Exemple: rifampicine + digoxine: digoxinémie diminuée --> Analogies avec induction/inhibition de CYP450--> confusion dans l ’interprétation des interactions.

Interactions pharmacocinétiques: Excrétion Interactions au niveau de l ’élimination A l ’exception des anesthésiques par inhalation éliminés par voie pulmonaire, la plupart des médicaments sont éliminés par la bile ou par l ’urine. Mécanismes d ’excrétion rénale: filtration glomérulaire, réabsorption et sécrétion tubulaire (transport actif)

Interactions pharmacocinétiques: Excrétion (2) Filtration : toute molécule de petite taille est filtrée par le glomérule et pénètre ainsi dans le tubule rénal. (Insuffisance rénale: filtration m) Réabsorption: importance dépend du pH de l ’urine tubulaire. --> on peut influencer la réabsorption en modifiant le pH urinaire.

Interactions pharmacocinétiques: (ADME): Excrétion (3) Changement du pH urinaire urine alcaline --> administration de bicarbonate: augmentation de l ’élimination des substances acides: salicylate, barbituriques urine acide --> administration de chlorure d ’ammonium: augmentation de l ’élimination des substances basiques: opiacés Utilisé parfois en cas d ’intoxication

Interactions pharmacocinétiques: Excrétion (4) Compétition pour la sécrétion tubulaire active probenecide bloque la sécrétion tubulaire de nombreuses substances acides: indométhacine, salicylate, pénicilline --> élimination rénale diminuée. T1/2 augmentée

Interactions : Relevance clinique? Critères importants: marge thérapeutique étroite taux plasmatiques minimaux nécessaires (Ab) situation clinique du patient âge du patient (fct. rénale, fct. hépatique diminués) Possibilités si l ’interaction est inévitable: augmenter les contrôles ( ECG, Quick, électrolytes, TDM)

Interactions : Conclusions Très nombreuses possibilités d ’interactions, difficiles à mémoriser Interactions cliniquement relevantes avec : antiépileptiques, dérivés coumariniques, glycosides cardiaques, amiodarone, théophylline, cyclosporine.

Interactions : Exemples M. Z, 1907 Prépulsid 5 mg 1 cpr. 3x/j Klacid 250 1 cpr 2x/j Bexine sirop 1 mesurette matin et soir Dafalgan 500 mg jusqu ’à 6 cpr / jour Melleril 25 Stilnox 1 cpr. au coucher

Interactions : Exemples Mme. T, 1922 Co-Dafalgan 1 cpr 4x/j Digoxine 0.125 mg 1 cpr 5j/7 Isoptin retard 120 mg 1 cpr 2x/j Deroxat 20 mg 1 cpr le matin Seresta 15 mg 1 cpr 3x/j

merci de votre attention!

Interactions : Exemples M. Z, 1907 Prépulsid 5 mg 1 cpr. 3x/j Klacid 250 1 cpr 2x/j Bexine sirop 1 mesurette matin et soir Dafalgan 500 mg jusqu ’à 6 cpr / jour Melleril 25 Stilnox 1 cpr. au coucher 1) clarithromycine: inhibiteur CYP 3A4 augmente taux plasmatique de cisapride et du zolpidem (torsades de pointe, chutes) 2) thioridazine: inhibiteur CYP2D6 augmente taux plasm. dextrométhorphane (dépression respiratoire, constipation)

Interactions : Exemples Mme. T, 1922 Co-Dafalgan 1 cpr 4x/j Digoxine 0.125 mg 1 cpr 5j/7 Isoptin retard 120 mg 1 cpr 2x/j Deroxat 20 mg 1 cpr le matin Seresta 15 mg 1 cpr 3x/j 1) verapamil: inhibiteur p-GP augmente taux plasmatique de digoxine (nausée, vomissements…) 2) paroxetine: inhibiteur CYP2D6 empèche la transormation de codéine en morphine. (Pas + d ’effet antalgique que avec Dafalgan seul)