COMPLICATIONS PULMONAIRES DE LA CHIMIOTHÉRAPIE Pr Jean Trédaniel Unité de cancérologie thoracique Hôpital Saint-Louis

Pathologies pulmonaires chez le patient cancéreux Infection Cancer primitif secondaire Pathologie iatrogène radique médicamenteuse Œdème pulmonaire Hémorragie Embolie Mayaud, Cadranel. Thorax 2000;55:511-7.

Pathologie iatrogène: Épidémiologie (1) mal connue et d’évaluation difficile, essentiellement basée sur la littérature, potentiellement sur/sous évaluée, d’où des variations dans l’évaluation, avec des chiffres fluctuant de 5 à 30% pour la part de la pathologie iatrogène dans les complications pulmonaires des patients traités pour cancer. Rosenow. Dis Mon 1994;40:253-310.

Pathologie iatrogène: Épidémiologie (2) 347 patients immunodéprimés, non neutropéniques, admis en soins intensifs pour pathologie respiratoire, Pathologie iatrogène: 13% 13% Mayaud, Cadranel. Thorax 2000;55:511-7.

Pathologie iatrogène: Épidémiologie (3) Base Pneumotox (10/09/2005): Gemcitabine: environ 10 cas publiés - 26 références, Vinorelbine: 1 à 5 cas publiés - 8 références, Médroxyprogestérone: 1 à 5 cas publiés - 1 référence, mais 3 pathologies incriminées (pulmonary fibrosis, acute pulmonary edema, acute permeability edema with or without ARDS), Bléomycine: > 100 cas publiés - 258 références. www.pneumotox.com

Aucun tableau radio-clinique n’est pathognomonique Le diagnostic repose sur : l’évocation du diagnostic, l’exclusion d’une autre pathologie.

Pneumopathie médicamenteuse chez le patient cancéreux: démarche générale du diagnostic

Le diagnostic de pneumopathie médicamenteuse chez un patient cancéreux est un diagnostic d’exclusion !

www.pneumotox.com

Formes anatomocliniques Insuffisance respiratoire aiguë hypoxémiante, Pneumopathie interstitielle chronique Pathologie pleurale Syndrome obstructif Pathologie vasculaire Situations inhabituelles

Insuffisance respiratoire aiguë hypoxémiante Pneumopathie d’hypersensibilité Pneumopathie aiguë « toxique » Œdème pulmonaire non cardiogénique

Pneumopathie au méthotrexate (1) En monothérapie (rhumatologie) ou en polychimiothérapie, Parfois chez des patients sous corticoïdes au long cours, Habituellement après un traitement déjà prolongé, Quelle que soit la posologie, l’indication, le mode d’administration,

Pneumopathie au méthotrexate (2) Début sur quelques jours, d’allure pseudo-infectieux , chez un malade sous traitement: toux, dyspnée, fièvre élevée, parfois rash cutané, À la phase d ’état: pneumopathie interstitielle grave, hypoxémiante (PaO2: 40 mmHg), Rx thorax: « poumons blancs », NFS: éosinophilie modérée,

Pneumopathie au méthotrexate (3) Diagnostic différentiel: Pneumopathie virale, Pneumocystose, Autre cause médicamenteuse, Localisation pulmonaire de la maladie initiale (PR, leucémie, lymphome, etc), Cause inhalatoire (maladie du poumon de fermier, des éleveurs d’oiseaux).

Pneumopathie d’hypersensibilité: autres molécules incriminées Acute hypersensitivity pneumonitis and respiratory failure (diffuse and severe infiltrative lung disease): Bléomycine Docétaxel Fludarabine Nilutamide Procarbazine

Pneumopathie aiguë « toxique » (1) Déclenchées par des combinaisons de cytostatiques entre eux, et/ou avec une radiothérapie, l’oxygène, des facteurs de croissance hématopoiétiques (?), Souvent dans les suites d’un traitement intensif (ABMT, intensification), Début rapidement progressif, plutôt moins fébrile que dans les pneumopathies d’hypersensibilité, avec dyspnée et insuffisance respiratoire,

Pneumopathie aiguë « toxique » (2) Rx thorax: opacités alvéolaires diffuses puis « poumons blancs », Substratum anatomique: atteinte alvéolaire diffuse (membranes hyalines, dysplasie pneumocytaire, desquamation alvéolaire de macrophages).

Pneumopathie aiguë « toxique »: molécules incriminées Acide rétinoique Bléomycine BCNU Chlorambucil Docétaxel Étoposide Floxuridine G(M)-CSF Hydroxyurée Ifosfamide Irinotécan Mercaptopurine Méthotrexate Mitomycin C Mitoxantrone Nilutamide Paclitaxel Procarbazine Raltitrexed Vindésine

Œdème pulmonaire non cardiogénique C’est un œdème pulmonaire: à fonction cardiaque normale, en l’absence d ’infection, avec radiologiquement, une image insterstitielle diffuse, qui répond aux diurétiques ! De sorte que la réponse aux diurétiques, à moins d’être spectaculaire, n’est pas un argument contre le diagnostic.

Œdème pulmonaire non cardiogénique: molécules incriminées Acide rétinoïque Cyclophosphamide IL-2 Médroxyprogestérone Méthotrexate Tamoxifène Vinorelbine.

Pneumopathie interstitielle chronique Tableau de fibrose pulmonaire, Le type en est la fibrose à la bléomycine, Clinique: toux, dyspnée progressive, fièvre dans un contexte d’AEG (l’hippocratisme digital est exceptionnel), Rx: les opacités, basales au début, envahissent les champs pulmonaires, EFR: syndrome restrictif + chute de la DlCO.

Indications de la bléomycine Tumeurs germinales Lymphomes Sarcome de Kaposi Cancer du col Cancers de la tête et du cou

Fibrose à la bléomycine: modalités évolutives Une pneumopathie induite par la bléomycine survient chez 0 à 46% des patients traités ! La pathologie s’installe généralement, progressivement, pendant le traitement, Mais elle peut se déclencher jusqu’à 6 mois après la fin de celui-ci, Le taux de mortalité est d’environ 3%, Si les patients survivent à l’épisode, ils récupèrent complètement. Sleijfer. Chest 2001; 120: 617-24.

Fibrose à la bléomycine: apport des EFR Sleijfer. Br J Cancer 1995;71:120-3.

Pneumopathie induite par la bléomycine: physiopathologie Macrophages activés Induction de cytokines (TNFa, IL-1ß, TGF-ß) PNN activés Oxydation de Bléo-Fe++ Radicaux libres Activation lymphocytaire apoptose Sur expression de molécules d’adhésion: adhésion de cellules inflammatoires sur l’endothélium Atteinte endothéliale Infiltration interstitielle de cellules inflammatoires Activation de fibroblastes Dépôt de collagène Sleijfer. Chest 2001; 120: 617-24.

Poumon et bléomycine: pathologie Clin Chest Med, March 1990

Poumon et bléomycine: facteurs de risque Voie d’administration perfusion < bolus Dose 20% si dose > 500 mg Âge Association au tabagisme Insuffisance rénale Radiothérapie associée (?) Oxygénothérapie associée (?) FCH (?) Sleijfer. Chest 2001; 120: 617-24.

Fibrose et nitrosourées Des observations de fibrose pulmonaire se déclenchant plusieurs années après la fin du traitement ont été décrites après utilisation des nitrosourées.

Pneumopathie interstitielle chronique: questions ? Intérêt du LBA (cytologie) ? Nécessité d’une preuve histologique ? Ou traitement corticoïde d’emblée ?

Pathologie pleurale Pleurésie Pneumothorax

Pleurésie médicamenteuse Un épanchement pleural d’accompagnement est courant au cours des pneumopathies interstitielles aiguës, comme celles du méthotrexate, Médicaments incriminés: Cyclophosphamide, Daunorubicine Docétaxel G(M)-CSF, IL-2, Méthotrexate,

Syndrome de fuite capillaire généralisée IL-2, notamment à fortes doses GM-CSF, Docétaxel, motivant la prémédication, La symptomatologie est rapidement régressive à l’arrêt du traitement.

Pneumothorax médicamenteux Acide rétinoïque Bléomycine Carmustine (BCNU)

Bronchospasme médicamenteux L-asparaginase, Cyclophosphamide, INF a et ß IL-2 Melphalan Paclitaxel Vinblastine Vindésine Vinorelbine

Pathologie vasculaire (1) Maladie veino-occlusive pulmonaire: bléomycine, BCNU, mitomycine, CDDP, La maladie peut survenir jusqu’à 10 ans après le traitement, Rx: opacités linéaires basales, Histo: obstruction veinulaire, Évolution vers une HTAP sévère irréversible.

Pathologie vasculaire (2) Syndrome hémolytique et urémique lié à la mitomycine C Surtout après 40 mg/m2, Insuffisance rénale, Opacités pulmonaires diffuses par œdème pulmonaire, HTAP par microthromboses vasculaires, Biologie: anémie hémolytique, schizocytes, thrombopénie.

Tableaux divers BOOP: bléomycine, Opacités rondes, simulant des métastases: bléomycine, Pseudo-protéinose alvéolaire: busulfan.