Protocole d'antibioprophylaxie chez les sujets âgés traités pour un myélome IFM 2015 02 « Cotrimyélome »

Titre de l'étude : Etude de phase 3 randomisée comparant une antibioprophylaxie par cotrimoxazole à l'absence d'antibioprophylaxie chez les sujets de plus de 65 ans atteints d'un myélome symptomatique en 1ere, 2e ou 3e ligne de traitement   Promoteur de l'étude : Intergroupe Francophone du Myélome Planning de l'étude : Durée de l'étude : 24 mois Période de recrutement : 15 mois Durée du traitement : 6 mois

Rationnel Infection : cause majeure de morbidité et de décès chez les patients atteints d’un myélome Attitude préventive souhaitable, mais aucune antibioprophylaxie ne peut actuellement être recommandée en l’absence d’essai probant Un essai prospectif randomisé évaluant l’apport d’une antibioprophyalxie dans la prévention du risque d’infection bactérienne dans une population de sujets âgés atteints de myélome est justifié Cotrimoxazole privilégié en raison de son spectre d’efficacité, particulièrement envers Streptococcus pneumoniae, et d’un faible impact écologique. Il est de plus utilisé en prophylaxie dans d’autres contextes d’immunodépression tels que certains déficits immunitaires primitifs

Données actuelles Incidence des infections de grade 3-4 : * 1ere ligne : IFM 99-06 : 9% (MP) vs 13% (MPT) FIRST : 17% (MPT) vs 22% (LD18) vs 29% (LDc) Rajkumar : 16% (L HD Dex) vs 9% (L ld Dex) * 2e ligne : IFM 2009 01 : 23.2% [incidence accrue lors des 4 1ers cycles de traitement (14 épisodes sur 20) et chez les sujets de plus de 75 ans (15 épisodes parmi 34 patients vs 5 épisodes parmi 39 patients âgés de 75 ans ou moins)]

Objectifs Objectif principal : comparer le taux de recours à une antibiothérapie à visée curative chez les patients recevant une antibioprophylaxie par cotrimoxazole avec ceux n'en recevant pas Objectifs secondaires : - taux d'infections grade 3-4 - hospitalisation pour infection - décès par infection - survie globale - tolérance du cotrimoxazole

Données actuelles -Antibioprophylaxie : Les rares données de la littérature sont anciennes et/ou entachées de problèmes méthodologiques. Seule étude récente : Vesole (Leukemia) : pas d'avantage pour Bactrim ou fluoroquinolone vs rien. Diverses équipes ont développé une pratique empirique basée sur le Bactrim ou le Clamoxyl, sans évalution documentée. L'antibiothérapie empirique précoce à large spectre en prescription anticipée en cas d'hyperthermie est également utilisée.

Critères d’inclusion - patients atteints d’un myélome justifiant une indication thérapeutique - âgés de plus de 65 ans à l’inclusion - débutant un traitement de 1ere, 2e ou 3e ligne - ayant donné un consentement libre et éclairé - affiliés à un régime de sécurité sociale

Critères de non-inclusion (1) myélomes non traités âge ≤ 65 ans à l’inclusion traitement comportant ou ayant comporté une phase d’intensification avec réinjection de cellules souches traitement au-delà de la 3e ligne traitement du myélome préalablement débuté (le traitement du myélome et l’antibioprophylaxie doivent débuter le même jour) - amylose AL prouvée

Critères de non-inclusion (2) - critères biologiques * polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3 * plaquettes < 50000/mm3 * clairance de la créatinine < 30 ml/minute (discuter demi-dose entre 15 et 30) * transaminases > 3 fois la valeur normale Performance status ECOG ≥ 3 allergie ou intolérance connue aux sulfamides - patients traités par phénytoïne

Critères de non-inclusion (3) infection active ou traitement antibiotique dans les 2 semaines précédant l’inclusion - sérologie VIH positive, hépatite B ou C active maladie cardio-vasculaire sévère dans les 12 mois précédant l’inclusion intervention chirurgicale dans les 3 mois précédant l’inclusion - antécédent de cancer sauf si considéré comme guéri depuis au moins 5 ans (exceptions : cancer baso-cellulaire cutané et cancer in situ du col utérin)

Critères de non-inclusion (4) antécédent psychiatrique susceptible de gêner la participation à l’étude - incapacité à recevoir un traitement oral au long cours - utilisation de produits d’investigation clinique dans les 30 jours précédant l’inclusion ou en cours de traitement - adulte sous protection judiciaire

Traitement Aucun traitement ne sera fourni Traitement de référence : les patients incluables seront randomisés selon un ratio 1:1 entre 2 bras de traitement - bras A : cotrimoxazole 800mg (Bactrim Forte®) 1 comprimé par jour pendant 6 mois - bras B : absence d’antibioprophylaxie

Traitement (2) Traitements concomitants : - acide folinique laissé à l’initiative de chaque investigateur - amoxicilline 1g/acide clavulanique 125mg (Augmentin® 1g sachet) 3 fois par jour systématiquement prescrit dès l’inclusion et à disposition immédiate du patient pendant toute la durée de l'essai, à ne prendre que si hyperthermie (température supérieure à 38°C à 2 prises de température à 3 heures d’intervalle ou supérieure à 38°5 1 fois). Si allergie : cefuroxime (Zinnat®) 250 mg 2 cp 2 fois par jour - prophylaxie primaire ou secondaire par G-CSF laissée à l’initiative de chaque investigateur

Traitement (3) Traitements interdits : - tout traitement à activité anti-bactérienne en l’absence d’infection prouvée ou suspectée - traitement par phénytoïne Précautions particulières : - surveillance de la kaliémie si association à un médicament hyperkaliémant - surveillance de la glycémie si association à la prise de chlorpropamide ou de tolbutamide

Effectifs et statistiques Hypothèse de départ : réduction de 30 à 20% de la proportion de patients remplissant le critère d'évaluation principal Méthodologie : analyse de supériorité Nombre de patients : 200 patients (100 dans chaque bras) (à recalculer) Nombre de centres prévus : 50 centres en France et en Belgique (à préciser) Randomisation selon l’âge (≤ 75 ans vs > 75 ans) et la ligne thérapeutique (1ere ligne vs 2e-3e ligne) Analyse de la tolérance du cotrimoxazole dans le bras A par un comité de surveillance après 50 patients traités