Anémies Hémolytiques Auto-Immunes de l’Adulte Pr Marc MICHEL, service de Médecine Interne, CHU Henri Mondor, Créteil http://pti-ahai.fr/ Séminaire André Thénot 6 Fev. 2009

Epidémiologie des AHAI Incidence annuelle ~ 1/80 000 (USA, Danemark) Age = petite enfance à > 80 ans (Ac. chauds) 73% des patients > 40 ans au diagnostic Sexe ratio 60% (F) / 40% (H) MAF rare ++ (8-25% des AHAI) > 55-60 ans, sexe ratio = 1

Physiopathologie Mécanismes de l’hémolyse: - Rôle pathogène avéré des auto-Ac. ++ (IgG1 et IgG3) Activation et Lyse des GR dépendante du Complément (CDC) Phagocytose par les macrophages des GR sensibilisés (IgG) via liason aux FcgRs

Physiopathologie Mécanismes concourant à la rupture de tolérance ? Modèles = souris NZB / souris Tg antiRBCs Ig/ ALPS / Sd IPEX Expression d’Ag cryptiques (Rh) => activation de T Activation polyclonale T/B ( Mimétisme moléculaire (ex. Mycoplasme) Déséquilibre balance Th1/Th2, rôle de l’Il-10 ++ Déplétion anormale des T CD25+ Foxp3 + Fagiolo E.Autoim Rev 2004; 3:23-59

Examens a réaliser au diagnostic d’AHAI 3 objectifs: 1) Confirmer le diagnostic 2) Typer l’AHAI 3) Rechercher une maladie sous-jacente (« idiopathique » ou secondaire)?)

Diagnostic positif 1. Anémie 2. Macrocytaire (VGM > 95 fl) 3. Régénérative = rétics. > 120 x 109/L (80-90% des cas) ± érythroblastes circulants 4. Hémolytique (= durée de vie réduite des GR): - Haptoglobine abaissée ou effondrée (Se ~ 100%) - LDH élevées (~ 80%) - Bili. libre augmentée (~ 80%) 5. Hémolyse d’origine auto-immune

Hémolyse aigue: présentation clinique Intra-vasculaire Extra-vasculaire Fiévre± frissons Douleurs lombaires Début brutal ++ Hémoglobinurie Bio: anémie profonde Hapto effondrée ++ Hémoglobinurie / némie Hémosidérinurie ± Ins. rénale aigue Peu ou pas de fièvre Mode subaigu Ictère Splénomégalie Urines foncées si ictère

Anemie Hémolytique aux Urgences Interrogatoire: atcds, contexte infectieux, médicament => 2 EXAMENS CLES POUR LE DIAGNOSTIC EN URGENCE : 1. Frottis sanguin 2. Test de Coombs direct (= test direct à l’antiglobuline)

Sphérocytose => Non spécifique de micro-sphérocytose (fréquente dans l’AHAI ++)

Test de Coombs direct: principe * 2. Adjonction d’Antiglobulines* (sérum de détection constitué d’anti-IgG humaine, anti C3 inclus dans un gel) Lavage de GR autologues sensibilisés (auto-ac. /C3) 3. Agglutination = test + + en IgG

Test de Cbs direct technique sur gel Technique classique sur tube

Test de Coombs direct (TDA) Sensibilité pour le dg d’AHAI ≥ 95% Spécificité moyenne (0,1 à 0,01% pop. Gle) Semi-quantitatif (0 à ++++) AHAI à Coombs negatif: Auto-anticorps en quantité trop faible (< 200-500/GR) Ac de faible affinité Ac de type IgA ou IgM Diagnostic d’élimination ++

Examens à réaliser au diagnostic d’AHAI 3 objectifs: 1. Confirmer le diagnostic 2. Typer l’AHAI 3. Rechercher une maladie sous-jacente (« idiopathique » ou secondaire)?)

2. Typer l’AHAI Spécificité du test de Coombs direct IgG ou IgG + C3d => Auto-Ac. « chaud » Ct isolé => agglu froide (IgM) Tester l’optimum thermique et l’amplitude T de l’auto ac. 4°C-37°C Coombs indirect (RAI) Recherche d’agglutinines froides (>1/500): pas forcément pathogènes (AHAI « mixtes »)

AHAI: Classification (1) Selon les propriétés immuno-chimiques des Ac. 2 types principaux d’AHAI (adulte) 1. AHAI à anticorps « chauds » (35 - 40°C): - ~ 70% des cas d’AHAI - IgG panspécifique (Rh.) essentiellement, rarement IgM - Hémolyse extra vasc., siège splénique 2. AHAI à anticorps « froids » (4°C): - 16-32% du total - AutoAc. de type IgM (Coombs + de type C3 isolé), spécificité anti-I -hém. Intra et/ou extra-vasculaire de siège intra-hépatique Michel M. Rev Med Int 2008 Feb;29(2):105-14

Typer l’AHAI: autres tests Test d’élution avec un pannel d’Ag: Inutile si Coombs + C3 seul Peut être utile dans 3 circonstances: 1) Coexistence d’allo-Ac. et d’autoAc. suspectée (pré-transfusion) 2) AHAI à Coombs – (< 500 Ac/GR, faible affinité, IgA) 3) AHAI induite par un médicament (éluat -) L’identification et titrage des Ac. Sériques (Coombs indirect): positive dans environ 50% des cas (spécificité à comparer à celle de l’éluat). Présence d’allo-anticorps ?

Examens à réaliser au diagnostic d’AHAI 3 objectifs: 1) Confirmer le diagnostic 2) Typer l’AHAI 3) Rechercher une maladie sous-jacente (« idiopathique » ou secondaire)?

AHAI: classification (2) Selon le caractère « idiopathique » (ou primitif) ou « secondaire » (= associée à une maladie sous-jacente) AHAI à ac. « chauds » I ou IIaires (22-80% des cas) AHAI à Ac. « froids »: Maladie chroniques des agglu. Froides AHAI post-infectieuses (Myc. Pneumoniae, EBV..) Hémoglobinurie paroxystique à frigore (enfant) AHAI induites par les médicaments (~ 10%)

AHAI à ac. chauds « idiopathiques » versus IIaires Auteur N Idiopathique IIaire Dameshek 43 50% 50% Dacie 199 56% 44% Dausset 106 78% 22% Engelfriet 539 45% 65% Sokol 1694 61% 39% Henri Mondor 72 49% 51%

AHAI « chaudes »: maladies associées LMNH (LLC, lymphome de la zone marginale..), LAID, Hodgkin, Castleman, leucémie à LGL, myélome Maladies auto-immunes (Lupus, CBP, HAI, Biermer, PR, RCH, Basedow, Sjögren, SAPL, Thymome…) Deficits immunitaires: DICV, Déficit en IgA, Syndrome hyper IgM, ALPS (enfant)… Infections: grippe, hépatite A, C, MNI, parvo B19, CMV, VIH… Autres: tumeurs solides: (tératome, kyste dermoïde ovaire ), (Grossesse) Allogreffe de moelle, post-transplantation, Médicaments (QS)

3. Rechercher une maladie sous-jacente: jusqu’ou faut-il aller ?

AHAI à anticorps « froids » Contexte aigu ++ avec Sd infectieux chez adolescent ou adulte jeune: Sérologies Myc. Pneumoniae (anti-I), EBV (anti-i) >> autres: CMV… b) Sujet > 50 ans, acrosyndrome au froid, anémie modérée,, Cbs + (C3d), Agglu froides > 1/64 => MAF très probable.

Maladie chr. des agglu froides Correspond le + svt à une hémopathie lymphoide B de bas grade (lymphome lymphoplasmocytique) avec IgM kappa monoclonale (80-90% des cas) N = 66 patients* avec MAF, résultats BOM Normale 11% Hyperplasie lymphoide (13%) Lymphome lymphoplasmoctytique (50%) Lymphome zone marginale (8%) Autres: LLC, LMN folliculaire… (12%) 76% *Berentsen S. Hematology 2007; 12:361-70

Maladie chr. des agglu froides C3, C4, CH50 EPP + Immunoelectrophorèse (immunofixation) Dosage pondéral Ig Immunophénotypage de Ly B circulants Biopsie médullaire (à discuter) Rx de thorax + Echographie abdominale

AHAI « chaudes »: recommandations AAN, anti-ADN, anti ECT, anti-muscles lisses… FR, anti-CCP si signes articulaires ACl + recherche d’ACC* si atcd de thrombose / FCS et/ou AAN + Sérologie VIH, VHC** autres sérologies (hépatites, EBV, CMV…) fonction du contexte EPP (DICV, LMNH) + IEP sang + dosage pondéral Ig TDM thoraco-abdo-pelvien (sauf si LS évident) BOM non systématique (oui si hypog ou pic sur EPP et/ou gg au scanner) *Pullakart V. et al Br J Haematol 2002:118:1166-69 **Ramos-Casals et al. Medicine 2003; 82:87-96 Genty I. Rev Med Int 2002; 23:901-9.

Modalités de surveillance ? Une AHAI « idiopathique » peut précéder de plusieurs années l’apparition d’un LMNH +++ (6 cas/15 H. Mondor délai de 24 à 66 mois après Dg AHAI) Importance surveillance clinique +++ Phénotypage lymphocytaire +/- recherche de clonalité 1 fois an ? Scanner TAP en cas de rechute de l’AHAI ? Non codifié => Etudes de cohorte prospectives….

Traitement des AHAI

AHAI à anticorps « froids » Traitement avant tout symptomatique +++ a) Formes aigues post-infectieuses => courte corticothérapie ± Abthérapie (Mycoplasme) b) MAF: Prévention => protection /froid, tt précoce des épisodes infectieux ++ Si forme symptomatique (anémie): - transfusion (CG réchauffés à 37°C - Intérêt EPO (?)

MAF: traitement « spécifique » Corticoides, splénectomie = inefficaces Alkylants, IFNa, analogues purines => peu ou pas efficaces Chloraminophéne => leucémogène Endoxan per os ( agglu. froides dans 25% des cas) Rituximab => ~ 50-60% de réponse mais rechutes…* Eculizumab…? (rapport coût/bénéfice) *Berentsen S. Blood 2004

Pronostic des AHAI « chaudes » Littérature => mortalité ~ 10-20% dans les formes chroniques de l’adulte Henri Mondor: N = 83 cas dont 74 AHAI à Ac. « chauds » (16 Evans), suivi moyen de 48 mois 13 décès (18%): Sepsis = 5 LMNH = 3 Leucémie aigue = 2 Genty I. Rev Med Int 2002; 23:901-9.

Tt des AHAI à anticorps « chauds » Efficacité + Efficacité - - Corticoides - IgIV - Danazol - E.P - Splénectomie** - Immunosupresseurs - rituximab: Mabthera® - Intensification + autogreffe Transfusion: si besoin avec CG compatibilisés ++ (crossmatch), à passer lentement, rendement ± efficace * Aucune étude contrôlée ** attention aux thromboses post-op ++

Etude rétrospective française Rituximab et AHAI à ac. « chauds » de l’adulte Etude rétrospective française N = 27 patients (16H/11H) Age moyen 49.7 ans Durée évolution AHAI 40.3 ± 22 mois N = 17 AHAI « Iaires » / 10 AHAI IIaires: Indication ritux: - corticoresistance (n = 5) - ou corticodépendance et/ou rechute (n = 22) En moyenne 2.1±1.4 lignes thérap. dont splénectomies (n=6), IS (n= 7) Bussonne G et al, Am J Hematol 2008 Epub

Rituximab et AHAI: résultats (2)

Rituximab et AHAI «chaudes»: en résumé Taux de réponse + élevé que PTI: 70 - 80% Réponse « rapide » ++ (90% dans les 8 semaines après la 1ère perfusion) Profil de tolérance à court et moyen terme satisfaisant (n= 1 cas d’agranulocytose…) Plus de données nécessaires avec suivi prolongé (adultes), mécanismes d’action ? Interêt à la phase initiale en association aux cortic. ? => Etude prospective randomisée à venir…

CAT AHAI « chaudes » Idiopathiques Corticothérapie 1-1.5 mg/kg/j pendant 2 semaines (+/- bolus J1-J3) Echec Réponse rituximab? 2 mg/k/j (x 2 semaines) ± danazol Décroissance à S4 Réponse Echec Succès = Hb Nle avec < 10 mg/j prednisone à 1 an Corticodépendance Splénectomie ou Echec ou rechute rituximab Succès Echec ou rechute Immunosupresseurs rituximab