VARIABILITE DES EFFETS DES MEDICAMENTS LIES AU VIEILLISSEMENT Professeur Isabelle MACQUIN-MAVIER Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

LA POPULATION AGEE – plus de 65 ans, en augmentation constante – population hétérogène (fit and frail elderly) – polypathologie et facteurs de risques – consommation importante de médicaments – effets indésirables McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE –  en fonction de l’âge, quelles que soient les situations (ambulatoire, institution, hospitalisation) – incidence variable selon les études, expliquée par l’utilisation de méthodes différentes :  définition de l’effet indésirable  identification des effets indésirables (mode prospectif ou rétrospectif)  méthode d’imputabilité  lieu d’étude  effectifs – peu d’études faites en France. Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

AGE ET PREVALENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

(Résultats d’une étude faite dans 66 services hospitaliers en 1998) INCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX MOTIVANT UNE HOSPITALISATION (Résultats d’une étude faite dans 66 services hospitaliers en 1998) No of No of adverse Incidence Age Admissions drug reactions (% ; 95% Cl) ≤ 15 525 10 1.91 (0.91 to 3.5) 16 to ≤ 64 1184 31 2.62 (1.57 to 3.66) ≥ 65 1428 59 4.13 (2.72 to 5.54) Total 3137 100 3.19 (2.37 to 4.01) Pouyanne P et al. BMJ, 2000, 320: 1036 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

L’AUGMENTATION DES EFFETS INDESIRABLES EST-ELLE LIEE A L’AGE ? Bégaud B et al, Br J Clin Pharmacol, 2002, 54: 548-552 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

– Polymédication (+++) – Comorbidité LES FACTEURS DE RISQUE D’EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE – Age en lui-même ? – Polymédication (+++) – Comorbidité – Antécédent(s) d’effet(s) indésirable(s) – Petit poids corporel – Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

RELATIONS ENTRE LE NOMBRE DE MEDICAMENTS PRIS ET L’INCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES Nolan L et al, JAGS 1988, 36:142-149 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

– médicaments cardiovasculaires – anti-inflammatoires non stéroïdiens CLASSES THERAPEUTIQUES IMPLIQUEES DANS LES EFFETS INDESIRABLES CHEZ LE SUJET AGE – médicaments cardiovasculaires – anti-inflammatoires non stéroïdiens – psychotropes Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

AGE ET TOXICITE DES AINS McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

AGE ET RISQUE HEMORRAGIQUE DES ANTICOAGULANTS Beyth RJ et Shorr RI,Drugs and Aging, 1999 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

FACTEURS PREDISPOSANT A LA POLYMEDICATION CHEZ LE SUJET AGE – les prescriptions multiples – la tendance des prescripteurs à prescrire – la demande des patients – la prescription pour des symptômes et non une maladie – renouvellement automatique des prescriptions – automédication et auto-prescription (+++) D’après Vestal R.E., Cancer, 1997, 80: 1302-1310 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

– Effet(s) indésirable(s) médicamenteux antérieur(s) – Comorbidité AUTRES FACTEURS DE RISQUE D’EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE – Effet(s) indésirable(s) médicamenteux antérieur(s) Quelle que soit la classe médicamenteuse et l’effet indésirable – Comorbidité – Petit poids corporel – Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

Influence du vieillissement PHARMACOCINETIQUE Influence du vieillissement Paramètres pharmacocinétiques Etapes pharmacocinétiques  Résorption biodisponibilité ( F )  Distribution volume de distribution ( V)  Élimination clairance totale ( Cl ) Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

RESORPTION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE I - Modifications physiologiques liées au vieillissement   pH gastrique  Ralentissement de la vidange gastrique   Débit splanchnique   Mobilité intestinale II - Conséquences sur la résorption digestive relativement minimes :  biodisponibilité peu modifiée  vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique plus tardif Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

INTERACTION FELODIPINE-JUS DE PAMPLEMOOUSSE CHEZ LE SUJET AGE  n=12 (70-83 ans)  AUC (0-24) x 2.9  Cmax x 4 Dresser GK et al, Clin Pharmacol Ther, 2000 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

AGE ET RESORPTION BUCCALE DU FENTANYL n=12 dans chaque groupe  67 ± 4 ans  26 ± 6 ans Kharasch ED et al, Anesthesiology, 2004 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE I- Modifications physiologiques liées au vieillissement – Modification de la composition corporelle (+++)   eau corporelle : -10 à 15 %   tissu adipeux : 18 à 36%, hommes – 33 à 46%, femmes   masse maigre – Réduction des débits sanguins des organes et tissus. II- Conséquences sur la distribution des médicaments   volume de distribution des médicaments liposolubles   volume de distribution des médicaments hydrosolubles  allongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau. Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

AGE ET VOLUME DE DISTRIBUTION (Greenblatt, 1982) Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

AGE ET PHARMACOCINETIQUE DU DIAZEPAM Cusack BJ, Am J Geriatr Pharmacother, 2004 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

MODIFICATIONS HEPATIQUES CHEZ LE SUJET AGE (I) I - Modifications morphologiques –  poids (18 à 24%) et volume (25 à 35%) du foie –  nombre d’hépatocytes –  débit sanguin hépatique (35 à 40%) –  sels biliaires (50%) Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

MODIFICATIONS HEPATIQUES CHEZ LE SUJET AGE (II) II - Modifications des activités enzymatiques – cytochromes P450  CYP3A4 : résultats divergents in vitro et in vivo  CYP1A2, 2C, 2E1 : résultats divergents – enzymes de conjugaison : activités inchangées in vitro et in vivo – capacité d’induction et d’inhibition enzymatiques conservées Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

METABOLISME HEPATIQUE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE A noter :  importante variabilité interindividuelle de la clairance hépatique des médicaments  résultats divergents selon les études 1- médicaments à clairance flux-dépendante (ClH ~ Q x E E > 0.7) –  clairance hépatique 2- médicaments à clairance flux-indépendante (ClH ~ Q x E E < 0.3) –  clairance hépatique pour certains médicaments – clairance hépatique inchangée pour d’autres Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

AGE ET REDUCTION DE LA CLAIRANCE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS A CLAIRANCE FLUX-DEPENDANTE % diminution péthidine - 44 morphine - 18, - 35, - 16 propranolol - 51, - 41, - 30, - 24 amitriptyline - 62, - 14 vérapamil - 32, - 42 imipramine - 45 lignocaïne + 7, - 35, - 6 Le Couteur et McLean, Clin Pharmacokinet, 1988 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

AGE ET REDUCTION DE LA CLAIRANCE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS A CLAIRANCE FLUX-INDEPENDANTE % variation théophylline - 22, - 33, - 15 antipyrine - 20, - 42, - 39 diazépam femmes: - 6, - 17 ; hommes: - 39, - 48 acide valproïque 0, - 16 phénytoïne + 62, + 4 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

HYPOTHESE : LIMITATION DE L’APPORT D’OXYGENE DANS LE FOIE DU SUJET AGE Le Couteur DG et al, Clin Pharmacokinet, 1998 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

EXCRETION RENALE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE (I) I - Modifications rénales liées au vieillissement – Modifications anatomiques   poids des reins (cortex)   nombre de glomérules – Modifications fonctionnelles   flux sanguin rénal (cortex) 10% par décade à partir de 40 ans   filtration glomérulaire (+++)   sécrétion et réabsorption tubulaires Charmes J.P. et Merle L., Revue de Gériatrie, 1996,21: 447-452 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

EXCRETION RENALE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE (II) II - Conséquences sur l’excrétion rénale des médicaments  de l’excrétion rénale des médicaments à élimination rénale prédominante (fe > 50%)  Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

DEMI-VIE D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE – De nombreux médicaments ont une t ½ augmentée chez le sujet âgé. – Conséquences  délai pour atteindre l’état d’équilibre ou pour éliminer le médicament allongé  espacement du rythme d’administration pour éviter une accumulation. VD t½ = 0,7 ClT Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

DEMI-VIE D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DE L’AGE Adulte Sujet âgé amitriptyline 14,7 27,2 nortriptyline 26,8 45 (23,5 – 79) diltiazem 3,8 4,7 propranolol 4,5 5,6 morphine 2,95 4,4 t ½ exprimée en heures Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

– réduction de l’activité des mécanismes homéostatiques MODIFICATIONS PHYSIOLOGIQUES SUSCEPTIBLES D’ENTRAINER DES MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES – réduction de l’activité des mécanismes homéostatiques – réduction de la capacité d’adaptation à des situations de « stress » – modifications des récepteurs (nombre, fonction) Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES CHEZ LE SUJET AGE (I) I - Réduction de l’activité des mécanismes physiologiques homéostatiques +++ –  Activité du système nerveux autonome Conséquences multiples 1) cardiovasculaires : hypotension orthostatique (+++) 2) viscérales :  mobilité intestinale : ileus  sphincter vésical : rétention urinaire, incontinence 3) œil : glaucome –  Activité des mécanismes de thermorégulation: hypothermie,ex. neuroleptiques. Attention avec tous les médicaments susceptibles de modifier l’activité du système nerveux autonome Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES CHEZ LE SUJET AGE (II) II- Modification des récepteurs   du nombre de récepteurs  altération des mécanismes de transduction  chez l’homme,  réponse à la stimulation des récepteurs b-adrénergiques, muscariniques III- Modification des effets pharmacodynamiques des médicaments  le plus souvent  des effets de certains médicaments (anxiolytiques, analgésiques, psychotropes…)  implication de multiples facteurs (+++) Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES ET VIEILLISSEMENT (I) Mangoni AA et al, Br J Clin Pharmacol, 2003 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

EST-IL POSSIBLE DE REDUIRE LES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET ? Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (I) Réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme, pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament. Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (II) 1) Effets indésirables attendus Expression d’un effet pharmacodynamique, autre que l’effet thérapeutique ou principal du médicament prévisibles, fréquents 2) Effets indésirables inattendus Ne sont pas la conséquence d’un effet pharmacodynamique répertorié de la molécule  réactions immuno-allergiques  idiosyncrasie : susceptibilité particulière d’un sujet donné vis-à-vis d’un médicament (ex. anémie hémolytique par déficit en G6PD) imprévisibles, rares Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

Incidence and Preventability of Adverse Drug Events Among Older Persons in the Ambulatory Setting Gurwitz JH et al, JAMA, 2003 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

L’EVALUATION DU RISQUE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE – non faite avant la commercialisation du médicament (études pharmacocinétiques) – peu de protocoles d’essais cliniques chez le sujet âgé et une population “sélectionnée” (fit and frail elderly).  Prescription de médicaments dont le rapport bénéfice/risque n’est pas évalué – rôle majeur de la pharmacovigilance dans l’évaluation du risque Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

LES ESSAIS THERAPEUTIQUES CHEZ LE SUJET AGE – en 2000, 3% des 8 945 études randomisés et 1,2% de 706 méta-analyses chez des sujets de plus de 65 ans. – exclusion des sujets âgés dans environ 35% des études sur le seul critère de l’âge sans justification – sur 214 études sur l’infarctus du myocarde, exclusion des sujets âgés dans 60%. Mc Lean AJ et Le Couteur G, Pharmacol Rev, 2004 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

L’EVALUATION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE – essais thérapeutiques dans les maladies gériatriques (Alzheimer, Parkinson ...) – souvent, pas d’essais thérapeutiques spécifiques au sujet âgé et transposition de conclusions d’études faites chez le sujet plus jeune dans cette population – réalisation relativement récente d’études incluant uniquement des sujets âgés. Nécessité d’essais thérapeutiques chez le sujet âgé. Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES La Presse Médicale, 2001 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial  5 804 patients  ≈ 75 ans (70-82)  suivi moyen de 3 ans (2.8-4)   risque de 15% (maladies coronaires,accidents vasculaires cérébraux) Shepherd J et al, Lancet, 2002 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension (Syst - Eur)  4 695 patients  ≈ 70 ans  suivi moyen de 2 ans (1- 9,7 mois)   accidents vasculaires cérébraux de 42%  évènements cardiovasculaires de 31% Staessen JA et al, Lancet, 1997 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

Adverse outcomes of underuse of b-blockers in elderly survivors of acute myocardial infarction Soumerai SB et al, JAMA, 1997 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005