Prématurité Prévention, prise en charge d’une menace d’accouchement prématuré Cours DES Gynécologie Obstétrique 3ème et 4ème semestres Pôle Obstétrique. Module Pathologies Gravidiques F Goffinet Maternité Port-Royal 1

Estimation de la survie sans IMC à 2 ans Enquête dans le Nord Pas-de-Calais (Thévenot et al, 2001)

3

Survival rates : comparison 1997-2011 GA (weeks) 1997 % 2011 (EPIPAGE1 regions) 22 23 24 31 30 25 50 62* 26 56 74* 27 71 84* 28 78 90* 29 89 96* 92 95 97 * p-value < 0.05

Complications à court terme de la prématurité °COMPLICATIONS RESPIRATOIRES: -DYSPLASIE BRONCHOPULMONAIRE °COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES: -HÉMORRAGIES INTRAVENTRICULAIRES -LEUCOMALACIES PÉRIVENTRICULAIRES °COMPLICATIONS DIGESTIVES: -ENTÉROPATHIE ULCÉRONÉCROSANTE

Survival in 2011 : comparison 1997 - 2011 Survival without severe morbidity (1) GA (weeks) 1997 % 2011 (EPIPAGE1 regions) 22 23 24 31 30 2.4 6.4 25 50 62* 14 23* 26 56 74* 39* 27 71 84* 37 54* 28 78 90* 49 61* 29 89 96* 62 92 79 81 95 97 85 88 * p-value < 0.05 (1) Severe cerebral abnormalities, NEC, MV or oxygen at 36 weeks, ROP ≥ 3

England 2006, EPICure, Costeloe et al 2012 Australia 2005, Doyle et al, 2009 USA – 2003-2007, Stoll et al, 2010 Sweden 2004-07, EXPRESS study group, 2009 Japan 2005, Itabashi et al, 2009 France 2011, EPIPAGE 2

Informer et conseiller les parents Conséquences de la connaissance de ces résultats par l ’équipe obstétricale Informer et conseiller les parents Sous-estimation nette de la part des obstétriciens et des sages-femmes (Stevens 1994, Goldenberg 1982, Lee 1991) Étude prospective sur la volonté ou non de faire une césarienne en cas d ’indication d ’extraction Population de 713 enfants de moins de 1000 grs : À partir de 26 SA ou 800 grs : Survie intacte = 59 % vs 28 % (Bottoms 1997)

EPIcure (Wood NS et al.N Engl J Med 2000) Etude nationale, Royaume Uni + Irlande 1995 20-25 semaines n = 4004, dont 1185 naissances vivantes N=811 transférés en néonatologie; Suivi à 2 ans

Définitions et fréquence Enquête nationale périnatale Prématurité = Naissance < 37 SA Taux faible en France par rapport aux USA, UK, pays du sud de l’Europe Plus élevé qu’en Scandinavie 3 populations à risque variable modérée : 33 à 36 + 6 : 6 % Grande Prématurité : 28 à 32 SA : 1 % Extrême prématurité. : 22- 27 SA: 0,5 %

Action de prévention (1er plan périnatalité 1971) Lutte contre prématurité = objectif prioritaire de santé publique en France Action de prévention (1er plan périnatalité 1971) Renforcer la surveillance des grossesses Dépistage des femmes à risques Même si 50 % des patientes qui accouchent prématurément n’ont pas de FdR

Les causes de la prématurité Distinguer : Prématurité médicalement induite Prématurité « spontanée » Mise en travail spontané membranes intactes Rupture prématurée des membranes

Prématurité médicalement induite un tiers de la prématurité (45 % avant 33 SA) Quand le bénéfice fœtal ou maternel attendu semble supérieur aux risques de la prématurité induite Pathologie fœtale : RCIU sévère, mal toléré (anomalie dopplers et/ou du RCF…) Pathologie maternelle obstétricale : Eclampsie, pré-éclampsie sévère Pathologie maternelle non obstétricale : Néoplasie nécessitant une chimiothérapie, HTAP

Prématurité spontanée Liée à l’œuf = grossesses multiples, anomalies placentaires (placenta praevia) Hydramnios hypotrophie fœtale ! Liée à l’utérus = malformations utérines Pas toutes ! DES syndrome ? Béance cervico-isthmique : définitions Fibromes ?

Prématurité spontanée Liée à l’état maternel : Fièvre maternelle, infection urinaire haute ou basse Vaginite ? Anémie par carence martiale ? Antécédents +++ Facteurs de risque : niveau socio-économique (conditions de vie +++)

Plan Données scientifiques sur : Marqueurs du risque d’accouchement prématuré En population générale En population à risque élevé symptomatique ou non Bénéfices et inconvénients de l’utilisation de la progestérone Intérêt de la tocolyse : effets sur la santé périnatale, traitement d’entretien, molécules disponibles et leur mode d’action Corticoïdes : intérêts, cures répétées Particularités en cas de Rupture prématurée des membranes avant terme 2

Comment réduire le taux d'accouchement prématuré spontané et ses conséquences périnatales ? en population générale identification correcte des femmes à risque élevé en population à risque élevé (MAP) diagnostic précoce évaluation de la sévérité reconnaissance de l'étiologie intervention efficace suivant le dépistage ou le diagnostic Au niveau des mères et des enfants 2

interventions possibles intervention "symptomatique" : efficace si appliquée aux femmes à risque élevé d'APS surveillance prénatale, modification du mode de vie, progestérone tocolyse, corticoïdes, transfert in utero intervention étiologique cerclage antibiotiques 3

marqueurs classiques de l'APS facteurs de risque facteurs socio-économiques, mode de vie antécédents grossesse multiple, ... signes pendant la grossesse modifications cervicales (toucher vaginal) métrorragies, contractions utérines ... scores de risque 3

Classical primary predictors: socio-economic, psycho-social, lifestyle, individual factors association possible with SPB intervention Mother’race ++ no young mother (< 15-19 years) + ? Not married + no Stress, depression, life events ++ yes domestic violence ++ yes Low socio-economic status ++ ? hard work ++ yes No or inadequate prenatal care ++ yes Smoking, Cocaine ++ yes Low maternal weight before pregnancy + ? small stature + no Weight gain during pregnancy, Alcohol, caffeine - - 4

Classical primary predictors : gynaecological and obstetrical past history association possible with SPB intervention Previous preterm delivery +++ yes or second-trimester loss Previous cone biopsy +- ? Mullerian abnormality + no Parity - - Short interval between the two last pregnancies - ? Family history (genetic factors) + no 4

Classical primary predictors : warning signs during the prenatal surveillance association possible with SPB intervention IVF + yes Multiple pregnancy +++ yes placenta praevia ++ ? Bleeding ++ no Cervico-vaginal infections + yes Uterine contractions + yes Cervical modifications ++ yes Risk scores ++ yes 4

pourquoi l'utilisation de ces marqueurs est-elle peu efficace ? nombreux faux-positifs et faux-négatifs et Odds Ratio souvent entre 1 et 2 (Berkowitz, Epid reviews 1993; Mercer, Am J OG 1996; Goldenberg, N Engl J Med 1998) Identification d’un sous-groupe à risque modéré diagnostic tardif du travail prématuré (Alexander, Birth 1991; Berkowitz, Epid reviews 1993) pas d'information sur les mécanismes pas de prise en charge étiologique 3

Pourquoi l’utilisation de ces marqueurs semblent non efficace ? Interprétation des résultats difficile dans la littérature Prématurité spontanée et induite souvent regroupées La valeur prédictive faible entraîne une intervention inutile pour beaucoup de femmes Pas d’effet de la prise en charge prénatale habituelle sur les groupes à très haut risque La politique de prévention n’est pas toujours appliquée rigoureusement aux femmes qui devraient en bénéficier Pas d’essai randomisé avec un groupe sans surveillance prénatale de base … 3

Preterm birth related to working conditions amongst in two subgroups of countries in the EUROPOP study (17 European countries) (Saurel-Cubizolles et al, J Epidemiol Community Health, 2004) Femmes travaillant plus Position debout de 42 heures par semaine > 6 heures/jour adjusted OR adjusted OR Pays avec 1.12 [0.8-1.5] 1.06 [0.8-1.3] arrêt de travail fréquent Pays avec arrêt de travail rare 1.40 [1.0-1.9] 1.38 [1.1-1.7] Population : femmes travaillant au dela du 3ème mois de grossesse 4

Il y a des arguments pour continuer à utiliser ces marqueurs classiques Base de la Surveillance prénatale Nombreuses données en faveur d’un effet bénéfique pour certains sous-groupes : Groupe à risque modéré identifiés avec les marqueurs classiques (Bouyer et al, March of Dimes Births defects Foundation, NY 1989) Femmes en situation de précarité (Zimmer-Gembeck et al, Soc Sci Med 1996; Ickovics et al, Obstet Gynecol 2003; Herbst et al, Am J Obstet Gynecol 2003) Grossesses gémellaires (Vergani et al, J Reprod Med 1991; Vintzileos et al, Am J Obstet Gynecol 2003; Luke et al, Am J Obstet Gynecol 2003) La surveillance prénatale a probablement permis une réduction du taux d’accouchement prématuré spontané et de ses conséquences dans les pays développés 3

Nouveaux marqueurs marqueurs symptomatiques marqueurs étiologiques mesure échographique du col marqueurs biochimiques : fibronectine fœtale CRH plasmatique estriol salivaire marqueurs étiologiques mesure échographique du col (cerclage) vaginose bactérienne, cytokines (antibiotiques) 3

conditions pour introduire ces nouveaux marqueurs en pratique clinique évaluation de leur valeur prédictive selon la population d'étude simple, reproductible, non invasif et de faible coût valeur prédictive plus élevée que celle des marqueurs classiques en pratique clinique réduction prématurité et ses conséquences hospitalisations et tt invasifs inutiles 3

Fibronectine fœtale Glycoprotéine extracellulaire Synthétisée dans la matrice des membranes (decidua et fœtales) Adhésion de l’œuf Absence physiologique entre 22 et 37 SA dans les sécrétions vaginales Immunoassay (FDC-6) : 50 ng/ml (autres épitotes en évaluation) Libération en cas de MAP (Lockwood, N Engl J Med 1991) Séparation entre chorion et decidua Inflammation amnio-choriale (Goldenberg, OG 1996) 3

Méta-analyse sur la valeur diagnostique de la fFN (Leitich, Am J OG 1999) sensibilité spécificité 95 % CI 95 % CI Population à bas risque 49 (8-90) 90 (83-97) (9 études) Population à risque élevé 69 (20-100) 74 (46-100) (4 études) MAP 85 (73-96) 68 (28-100) (15 études) 4

Risque d’APS < 35 SA. fFN et score de Bishop (maternité Port-Royal 2000) OR 95 % IC Population totale membranes intactes (n=311) fFN + 2.8 (1.6 – 4.8) Score de Bishop > 3 2.3 (1.3 – 4.1) Population après exclusion des TV inquiétants (n=246) fFN + 1.8 (0.9 – 3.8) Score de Bishop > 3 1.4 (0.7 – 2.7) 4

Indications de la fibronectine foetale En cas de MAP : comparaison avec la clinique Peu d’études mais la majorité en faveur de la fFN (Bartnicki, Am J OG 1996; Peaceman, Am J OG 1997) D’autres non (Coleman, Am J OG 1998; Crane, OG 1999) Place exacte encore à définir En population générale Prédiction de l’APS très prématuré très intéressant (Prediction Preterm study, 1998-2005) Mais pas de données en faveur de son utilisation systématique 3

Échographie du col utérin Technique de mesure Voie abdominale abandonnée Nombreux cas ininterprétables (présentation basse, paroi épaisse) Réplétion variable de la vessie Mesures > de 5-6 mm par rapport à la voie vaginale Voie transpérinéale Technique moins réalisable (85-95 vs 100 %) Concordance avec la voie vaginale médiocre mesure supérieure de 5 mm avec la voie vaginale dans 52 % des cas (Carr, OG, 2000) 13 de mesures différentes de plus de 20 % chez 102 femmes (Owen, Am JOG, 1999)

Échographie du col utérin Échographie du col utérin. Technique par voie vaginale standardisée et recommandée (NP3) Sonde de 5 à 7 MHz Vessie vide Repérage des critères Relâchement de la pression Deux mesures : prendre la plus faible Pas de conséquences infectieuses en cas de RPM (Carlan, OG, 1997)(NP3) 3 D : préliminaire (Volume de la protrusion)

Aspect normal d ’un col à l ’échographie transvaginale

Aspect anormal d ’un col à l ’échographie transvaginale

Col normal

Protrusion en V

Protrusion importante de la PDE

Reproductibilité toucher vaginal / échographie Échographie plus précise Col mi-long : lg à l ’échographie de 6 à 34 mm 40 % des orifices internes dilatés en échographie sont repérés par le TV Variabilité intra et inter-observateur de l ’échographie < 10 % (Gomez, Am JOG, 1994) Étude prospective sur 43 femmes (Goldberg, Am JOG, 1997) Concordance à 1 mm près : 74 % pour écho vs 35 % pour TV Concordance bien meilleure à ± 4 et 10 mm

Mesures normales et anormales Pas de seuil magique ! « continuum » Privilégier sensibilité ou spécificité ? Seuils les plus discriminants pour la longueur du col = entre 20 et 30 mm (courbes ROC) Autres critères moins étudiés Orifice interne : 3 à 6 mm Protrusion : 3 à 5 mn Changements dynamiques de l ’orifice interne

Valeur diagnostique de l ’échographie du col et du toucher vaginal dans une même population (Goffinet et al, eds Vigot 2002, n = 589 MAP) sen spe Lg écho < 21 mm 59 79 Lg écho < 27 mm 78 59 Bishop > 3 81 44 Bishop > 5 47 79

Risque d’APS < 35 SA. échographie et score de Bishop (Goffinet et al, eds Vigot 2002) OR 95 % IC Population totale membranes intactes (n=349) Lg écho du col < 26 mm 3.2 (1.9 – 5.4) Score de Bishop > 3 2.1 (1.2 – 3.7) Population après exclusion des TV inquiétants (n=275) Lg écho du col < 26 mm 2.3 (1.2 – 4.2) Score de Bishop > 3 1.4 (0.7 – 2.5) 4

Risque d’APS < 35 SA. fFN et échographie (Goffinet et al, eds Vigot 2002) OR 95 % IC Population totale membranes intactes (n=343) Lg écho du col < 21 mm 5.5 (3.3 – 9.2) fFN + 3.3 (2.0 – 5.5) Population apres exclusion des TV inquiétants (n=234) Lg écho du col < 21 mm 4.1 (2.1 – 8.1) fFN + 1.9 (0.9 – 3.8) 4

Comparaison des courbes ROC de la longueur cervicale et de la fibronectine sur le risque d’accoucher avant 35 SA (Schmitz et al, AmJOG 2005)

en pratique clinique en cas de MAP (1) l'échographie du col ou la fibronectine fœtale ont probablement un intérêt (en deuxième « ligne » ?) meilleure identification des femmes qui vont accoucher prématurément réduction probable des hospitalisations et des traitements inutiles

en pratique clinique en cas de MAP (2) pas de preuve que le remplacement pur et simple du toucher vaginal entraîne un bénéfice autres marqueurs : pas de données en faveur de leur introduction en pratique clinique : utilisation uniquement dans les protocoles de recherche

CRH placentaire sérique Physiologie Peptide sécrété par le placenta Rôle dans la parturition ? (Grammatopoulos, The Lancet 1999; Jirecek et al, Wien Klin Wochenschr 2003) Stimulation de l’axe maternel HPA Effets Autocrine-paracrine sur la contractilité myométriale Pic plasmatique avant un accouchement prématuré spontané (Wolf, Br J OG 1988; Warren, Am J OG 1992; Korebrits, J Clin Endoc Metab 1998) 3

Predictive value of plasmatic CRH and aFP for preterm delivery (McLean, Am J Obstet Gynecol 1999) sensibilité spécificité CRH 39 87 FP 38 87 Clinical score 37 87 Combinaison des tests 54 87 4

CRH conclusion Intéressant pour comprendre les mécanismes qui entraînent un accouchement prématuré? Stress Maternel (Hobel, Am J OG 1999) Inflammation fœto-maternelle (Dodley, Am J OG 1999) Relations entre modifications placentaires, stress, ethnie et CRH (Holzman et al, Obstet Gynecol, 2001) 3 autres études avec une valeur prédictive plus faible (Leung et al, Obstet Gynecol 1999; Holzman et al, Obstet Gynecol 2001; Inder et al., J Clin Endocrinol Metab 2001) 3

Estriol salivaire et plasmatique Concentrations plasmatiques augmentent au cours de la grossesse (Fuchs et al, Am J Obstet Gynecol 1984) Effet direct sur la contractilité myométriale Pics plasmatiques 3 à 5 semaines avant l’accouchement (prématuré ou non) (McGregor et al, Am J Obstet Gynecol 1995) Précurseurs fœtaux? (Rôle du fœtus dans la parturition ?) Avantages techniques pour le dosage dans la salive (versus plasma) (Lachelin et al, Br J Obstet Gynecol 1984) Estriol non conjuguée (immunoassay) Très bonne corrélation entre les taux d’estriol dans le plasma et la salive Mesure simple, stable, précise et reproductible 3

Salivary estriol and preterm delivery in an unselected population : clinical studies Mc Gregor et al, Am J Obstet Gynecol 1995 241 women; 1 collection per week from 22-26 wks Peak level 3 weeks before delivery Predictive value for preterm delivey < 37 wks (many exclusions) : sensitivity = 71 % and Specificity = 77 % Heine et al, Am J Obstet Gynecol 1999 601 women, 1 collection per month from 21 wks Accuracy for preterm delivery = Salivary estriol = 90.5 %and Creasy’ s score = 74.5 % Heine et al, Am J Obstet Gynecol 2000 956 women, 1 collection per week from 22 wks RR for preterm delivery = 4.0 Sensitivity = 61 % for a preterm delivery within 2 wks 3

introduction dans la population générale nouveaux marqueurs : aucune donnée en faveur de leur introduction en pratique clinique principalement dans ce type de population, il est fondamental d'évaluer avant toute introduction en pratique : intervention efficace à la suite du marqueur ? évaluation des avantages et inconvénients de l'utilisation du test en pratique

association infection - accouchement prématuré nombreux arguments scientifiques culture bactériologique dans le liquide amniotique (LA), PV + à certains germes, bactériurie asymptomatique, placenta Essais randomisés sur antibiotiques et prématurité mécanismes rupture des membranes : inflammation + action directe des protéases bactériennes libération des PGE2 par les phospholipases bactériennes 3

association infection - accouchement prématuré l'infection interviendrait dans 40 à 60 % des accouchements prématurés d'autant plus fréquente que l'AP est précoce conséquences NN plus importantes quand l’origine = infection 3

diagnostic de l'infection difficile but = dépistage de l’infection subclinique. marqueurs classiques trop tardifs ou peu pertinents NFS, CRP, PV nouveaux marqueurs au niveau : liquide amniotique (LA) sécrétions cervico-vaginales (SCV), sang maternel 3

les cytokines glycoprotéines impliquées dans la réaction inflammatoire libérées après activation principalement des macrophages entraînent la production de prostaglandines et probablement directement de protéases (RPM) IL-6, TNF, IL-1, IL-8 technique de mesure difficile et coûteuse : ELISA dans la plupart des études Autres techniques : RT-PCR, Immunochromatographie 3

vaginose bactérienne définition déséquilibre de la flore vaginale : remplacement des lactobacilles prédominants par des bactéries anaérobies (gardnerella, bacteroides, mycoplasma) diagnostic clinique insuffisant : fréquemment asymptomatique définition bactériologique variable : Nugent (1991), Spiegel (1983) et Amsel (1983) calcul d'un score : seuil variable ! 3

Nugent = 0. lactobacilles 3

Nugent = 0. Lactobacilles. 3

Nugent = 5. Gardnerella et lactobacilles. 3

Nugent = 5. Gardnerella et lactobacilles. 3

Nugent=8. Garnerella, Clue Cells. 3

Nugent=8. Garnerella, Clue Cells. 3

Nugent=10. Mobiluncus, garnerella, Clue Cells. 3

vaginose bactérienne et grossesse définitions utilisées dans les études périnatales Très variables (Nugent, pH etc) (Honest et al, BJOG, 2004) Conséquences : fréquence de la vaginose bactérienne et force de l ’association prématurité- vaginose bactérienne variable Populations ? pays de l'étude, ethnie, niveau socio-économique, tabac etc Fréquence située entre 5 et 35 % selon les études Étude Port-Royal (population de MAP) = 8 % 3

vaginose bactérienne et complications obstétricales Principalement prématurité (Hay et al, BMJ 1994; Kurki et al, Obstet Gynecol 1992; Leitich, Am J OG 2003) Accouchement avant 37 SA, avant 32 SA Rupture prématurée des membranes avant terme Fausse couche tardive Mais aussi : FCS précoce chorioamniotite, endométrite du post-partum Association avec infection intra-amniotique (Romero et al, Am J OG 2004) 3

Vaginose bactérienne et complications obstétricales. hypothèses marqueur d ’une infection asymptomatique « régionale » ou relation causale ? Différents « types » de vaginose (Cauci, Curr Infect Dis rep 2002; Cuhlane, Am J OG 2006) : rôle de l’immunité vaginale ? Mobiluncus spp, cytokines (IL-8, IL-1), sialidase et prolidase, IgA Gadnerella Polymorphismes spécifiques pour certains gènes impliqués dans la réponse immune (Goepfert, Am J OG 2005) Susceptibilité génétique probable (Macones et al, Am J OG 2004) 3

Relation « dose-effet » avec le pH (Hauth, Am J OG 2003) N=12 041; 8-22 SA; risque d ’accouchement prématuré spontané % pH 3

Vaginose bactérienne et issue de grossesse (Hillier et al, N Engl J Med 1995) N = 8 196; 23-26 SA; Nugent Association avec - RPM +++ (OR = 3) - Acct prématuré + (OR = 1.5) - Acct hyper-prématuré ++ (OR = 2)

(Leitich et al, Am J Obstet Gynecol 2003) Vaginose bactérienne et issue de grossesse selon le moment du dépistage: résultats d’une méta-analyse (Leitich et al, Am J Obstet Gynecol 2003) Association d’autant plus forte que présence de la VB plus précoce au cours de la grossesse (mais populations et définitions variables) Moment du Dépistage Prématurité < 37 SA avant 16 SA 7.5 [1.8 - 31.6] avant 20 SA 4.2 [2.1 - 8.4] après 20 SA 1.5 [1.29 - 1.82] Conclusion discutée: Pas de relation avec l’âge gestationnel (13-23 SA) dans la plus grande série réalisée aux USA (12 937 femmes) [Klebanoff and al, Am J OG, 2005]

(Hauth et al, N Engl J Med 1995) Ce rôle est-il causal ? L ’antibiothérapie n ’est efficace que s ’il existe un risque infectieux identifié (Hauth et al, N Engl J Med 1995) Métronidazole + erythro Métronidazole + erythro 49 31 25 22 p<0.01 NS VAGINOSE PAS DE VAGINOSE Vaginose bactérienne au 2e trimestre dans une population à risque élevé (atcd prématurité)

Vaginose bactérienne et acct prématuré dans une population symptomatique (Goffinet et al, Eur J OGBR 2003) Acct Acct p < 35 SA ≥ 35 SA n = 125 n = 281 Nugent ≥ 7 8,0 7,5 NS Nugent ≥ 4 42,4 27,1 0,002 Lactobacillus < 3 36,8 16,0 0,001 Gardnerella ≥ 3 20,0 17,8 NS Mobilincus ≥ 1 1,6 2,9 NS

Efficacité de l ’antibiothérapie sur la vaginose pendant la grossesse Traitements très variables (molécule, voie d ’administration, durée), le plus souvent efficaces Métronidazole, Clindamycine, Vitamine C Durée de l ’efficacité ? Résolution spontanée d ’une vaginose bactérienne asymptomatique fréquente Résolution dans 13 % des cas 2 à 4 semaines plus tard et dans 36 % des cas 10 semaines plus tard (Klebanoff et al, Am J OG 2004) Si c ’est en deuxième partie de grossesse : pas de réduction du risque d ’AP (Rosenstein, Infect Dis OG, 2000; Nugent et al, J Clin Microbiol, 1991) 3

Essai randomisé en population générale (Ugwumadu A et al, Lancet 2003,361:983-88) 6 120 femmes testées sur écouvillon « auto-prélevé » (12-22 SA) Fréquence VB = 12 % (Nugent  4); Grande Bretagne Essai randomisé en double aveugle (Pendant 5 jours par voie orale) Clindamycine 300 mg x 2 /j N = 244 Placebo N=241 Avortement tardif 2 (1 %) 10 (4 %) Acct prématuré spontané 11 (5 %) 28 (12 %) 0.001 Excès de prééclampsie dans groupe Clindamycine : 5 vs 2

Autres essais en population générale 2 essais sans bénéfices (metronidazole per os 48 h) N=480; 16-26 SA (McDonald et al, BJOG, 1997) N=1919; 16-23 SA (Carey et al, NEJM, 2000) Hypothèses pour expliquer les différences Traitement trop tardif dans les deux essais (≥ 23-24 SA versus 15 SA pour Ugwumadu et al) Clindamycine : efficace sur mycoplasma et mobiluncus, propriétés anti-inflammatoires Vaginose bactérienne sévère (mobiluncus ++) : effet plus important de l ’antibiothérapie (Ugwumadu A et al, Lancet 2003) 3

Essai randomisé en population générale : intervention = dépistage (Kiss et al, BMJ, 2004)) 4 429 femmes incluses à la première visite anténatale (Vienne) PV entre 15 et 20 SA (VB, candida, trichomonas vaginalis) Groupe intevention : connaissance du résultat et tt selon Fréquence VB = 8,5 % (Nugent grade 3) Tt de la VB = clindamycine vaginale puis per os si récidivante Groupe dépistage N = 2 058 Groupe sans dépistage N=2 097 p Poids < 2 000 grs 23 (1,0 %) 57 (2,7 %) 0,01 Acct prématuré < 37 SA 61 (3,0 %) 112 (5,3 %) 0,001 interprétation prudente : femmes dans « groupe intervention » prises en charge de manière différente : réduction de l’AP chez les femmes traitées sans VB et chez les femmes non traitées sans BV

antibiotiques et vaginose bactérienne : essais randomisés 10 essais dans les deux méta-analyses publiées (McDonald et al, Cochrane 2002; Leitich et al, Am J OG 2003) CCL = Effet bénéfique si traitement per os ≥ 7 jours (métronidazole ± erythro) et population à risque élevé : OR = 0,42 [0,27-0,67] Population à bas risque : OR = 0,94 [0,71-1,25] Population en MAP (n=25 !) : OR = 0,31 [0,03-3,24] Interprétation difficile 3

Reprise des 5 méta-analyses publiées résultats dans les populations à bas risque (Varma, Eur J OG 2006) 0,73 [0,55-0,98]

Reprise des 5 méta-analyses publiées résultats dans les populations à haut risque (Varma, Eur J OG 2006) 1,00 [0,63-1,59] Physiopathologie différente de la prématurité du bas risque ?

Conclusion (1) Association indiscutable entre vaginose bactérienne et prématurité D ’autant plus forte que la vaginose est présente précocement et sévère La force de cette association dépend probablement du « type » de prématurité et du « type » de vaginose (définitions, pays considérés …) Traitement antibiotique efficace pendant la grossesse pour traiter la vaginose bactérienne 3

Conclusion (2) Effet bénéfique du traitement antibiotique sur la survenue d ’un accouchement prématuré variable selon : Le type de population dans laquelle on réalise le dépistage Attention aux méta-analyses (petits essais, définitions variables) Autres hypothèses : la précocité du traitement au cours de la grossesse Le type de traitement : molécules, voie d ’administration, durée 3

Conclusion (3) Que recommander ? Faire une étude d ’intervention en France (PREMEVA …) Dépistage en première partie de grossesse et traitement en population à risque très élevé : de plus en plus pratiqué Traitement ? Dépistage en population à bas risque asymptomatique : données insuffisantes 3

Conclusion (4) Première piste sérieuse qui permettrait de réduire de 50 % le nombre d ’accouchement prématuré spontané en population générale 3