La biodisponibilité Alain Bousquet-Mélou Mars 2012
La biodisponibilité La biodisponibilité décrit comment un principe actif devient disponible pour produire son action biologique Quantité disponible Exprimée en pourcentage de la dose administrée Vitesse du processus
Les étapes de la genèse d’un effet Exposition au médicament Réponse thérapeutique ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE
La biodisponibilité La quantité disponible : atteint la circulation sanguine A, B, C : doses identiques, fractions biodisponibles différentes
La biodisponibilité La quantité disponible : atteint la circulation sanguine [PHENYTOIN] µg/mL WEEKS * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70
La biodisponibilité Absolue Relative fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse d’accession à la circulation générale Relative comparaison de deux formulations: bioequivalence pour la mise sur le marché de génériques comparaison de deux voies d’administration
La biodisponibilité Biodisponibilités absolue et relative AUC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques AUC[T1-T2] est proportionnelle à la quantité éliminée entre T1 et T2
Importance de la biodisponibilité absolue Une source majeure de variabilité interindividuelle de l’exposition au médicament F% proche de 100% : peu de variabilité interindividuelle de l’exposition F% faible (eg 10%) : grande variabilité interindividuelle de l’exposition S’applique principalement à la voie orale
Importance de la biodisponibilité absolue Biodisponibilité absolue et variabilité interindividuelle 100 75 CV (%) 50 25 25 50 75 100 125 150 F% Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther
(effets indésirables) (échec thérapeutique, resistance) Importance de la biodisponibilité absolue Biodisponibilité absolue et variabilité interindividuelle AUC ou concentrations Sur-exposition (effets indésirables) Seuil toxique I.V. Exposition moyenne Seuil therapeutique VO Sous-exposition (échec thérapeutique, resistance) 1 5 Dose
Population Dose-Response Mild Extreme Many Few Number of Individuals Response to SAME dose Sensitive Individuals Maximal Effect Resistant Individuals Minimal Majority of Individuals Average Effect
Importance de la biodisponibilité absolue Biodisponibilité absolue et schéma posologique Clairance x Conc.efficace Dose par unité de temps = Biodisponibilité Variabilité interindividuelle
La biodisponibilité Importance de la vitesse d’absorption Les 3 AUC sont identiques Les vitesses d’absorption sont différentes
La biodisponibilité Importance de la vitesse d’absorption CORTICOÏDES ANTIBIOTIQUES Fluoroquinolones Aminoglycosides Beta-lactamines
La biodisponibilité Quantification de la vitesse d’absorption Paramètres descriptifs : Cmax, Tmax Utilisés pour les essais de bioequivalence (génériques) Paramètres «hybrides» influencés par l’absorption et l’élimination Cmax1 Tmax1 Cmax2 Tmax2
La biodisponibilité par voie orale ABSORPTION Veine porte Paroi intestinale foie Lumière intestinale Circulation générale intestinal hépatique fèces METABOLISME
La biodisponibilité par voie orale http://www.icp.org.nz/icp_t6.html click
La biodisponibilité par voie orale F% = fabs x Ffirst-pass fabs : fraction absorbée Ffirst-pass : fraction qui échappe aux métabolismes de “1er passage” Métabolisme paroi intestinale Métabolisme hépatique
La biodisponibilité par voie orale Ce que le foie « laissera passer » : Clint : « clairance intrinsèques » reflet des capacités intrinsèques des systèmes enzymatiques QH, fu : Débit sanguin hépatique et fraction plasmatique libre, les facteurs qui déterminent l’approvisionnement des enzymes en substrat
La biodisponibilité par voie orale Extraction hépatique faible fu . Clint << Qh Biodisponibilité élevée insensible aux variations de Qh, fu, Clint Extraction hépatique forte fu . Clint >> Qh Biodisponibilité faible sensible aux variations de Qh, fu, Clint